阿片类药物防滥用药学技术研究进展

丁嘉信,王艳莉,王萌,薛云丽

(1.山东绿叶制药有限公司,山东 烟台 264003;2.烟台市科技创新促进中心,山东 烟台 264003)

阿片类药物是一种有长期使用历史的镇痛药[1],临床分为强阿片类药物和弱阿片类药物,强阿片类包括吗啡、芬太尼、哌替啶、羟考酮等,弱阿片类药物分为可待因、双氢可待因等。阿片类药物其作用于中枢神经系统和周围神经系统的μ、δ、κ受体,能发挥中枢镇痛作用,并能刺激多巴胺能系统使人体产生欣快感[2],同时也会产生抑制呼吸、抑制肠胃运动及心动过缓等副作用。

阿片类药物的滥用和成瘾是一场影响公共健康以及社会和经济福利的严重国家危机。阿片类药物滥用涉及的医疗保健、生产力损失、成瘾治疗和刑事司法介入的成本给社会带来了巨大的经济负担。美国人口数量占全球的5%,而其每年消耗的阿片类药品数却占全球总量的70%[3],2019年美国药物过量死亡病例中,超过70%的死亡与阿片类药物有关,涉及人数近50 000人[4]。而受到COVID-19大流行的影响,2020年美国的药物过量死亡病例增加至92 000人,其中62%的死亡病例涉及美沙酮以外的合成阿片类药物,为2013年的18倍[5]。

由于历史原因,我国对阿片类药物的使用十分谨慎。我国拥有着全世界五分之一的人口,阿片类药物的使用量不足全世界的5%。近十年来阿片类药物的使用量逐年增长[6],对阿片类药物的使用如分娩镇痛、意外伤害等方面的接受度也有所提高,同时也提示对阿片类药物的滥用预防亦应提上日程。对此,国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)于2023年3月发布《阿片类口服固体仿制药放滥用药学研究技术指导原则(试行)》建议对于阿片类仿制药品开展防滥用特性的研究。

1 阿片类药物的滥用

除了静注和鼻吸入等常规滥用方式外,饮酒也是吸毒者经常使用到的一种做法[11]。与水相比,一些药物和辅料在乙醇等有机溶剂中会具有更高的溶解度,乙醇会导致药物的吸收速度和程度发生变化,因此可以观察到药物突释,这被称为酒精诱导的剂量倾泻,这会对药物的安全性产生较大改变并可能危及生命[12]。

为改变阿片类药物滥用,引导企业对药品技术的进步及革新,美国FDA于2015年颁布《Abuse-Deterrent Opioids — Evaluation and Labeling Guidance for Industry》和2017年颁布《General Principles for Evaluating the Abuse Deterrence of Generic Solid Oral Opioid Drug Products》,规定阿片类药品上市前需进行三类研究:体外实验室破坏和提取研究、药代动力学研究、可能的临床滥用研究;并在上市后进行额外研究。CDE于2023年3月发布的《阿片类口服固体仿制药防滥用药学研究技术指导原则(试行)》具体内容与FDA指导原则大致相同。

2 阿片类药物防滥用的药学技术

根据以上指导原则及通则并结合实际情况,总结目前防滥用的药学技术应用一般分为以下7种情况,分述如下。

2.1 应用物理/化学屏障技术

2.1.1 应用物理屏障技术物理屏障指通过增强制剂本身的机械强度或黏度来防止药物的突释、吸收及提取,常用的物理屏障的材料有聚氧乙烯(PEO)、蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)、脂类、超吸收剂、陶瓷颗粒等[13],近年来,由于PEO的工艺难度大催化体系复杂昂贵等原因,高分子接枝共聚物也被开发应用于防滥用制剂的制备,如聚乙烯醇接枝单甲氧基聚乙二醇(mPEG)聚合物(PVA-g-mPEG)等[14]。近年来常见的以物理屏障来防止滥用的产品如表1所示。

表1 应用物理屏障技术代表产品概况

2.1.1.1 聚氧乙烯(PEO)如上表1所示,聚氧乙烯是防滥用制剂中最常用的辅料,PEO由环氧乙烷聚合得到的非离子型、无毒性的亲水性聚合物,可溶于水和部分有机溶剂,其系列产品的玻璃化转变温度(Tg)范围为-57～-50 ℃,且其分子量对Tg没有明显影响,这就使PEO系列产品很难发生脆性形变而被外力粉碎;PEO的熔点在65～70℃之间[15],溶于热水和冷水,但当溶液的温度接近水的沸点时,聚合物就会产生沉淀,此温度称为昙点,且其溶解速度非常慢,溶于水之后成为黏稠的凝胶状,可有效防止药物的提取和滥用[16],这些特性使得PEO可适应多种制剂制备技术。

①直压:Mallinckrodt公司运用AcuFonn©GR药物传递技术,将PEO作为缓释聚合物材料制备成含有羟考酮和对乙酰氨基酚两种成分,同时具有速释和缓释部分的双层片[17],其中部分对乙酰氨基酚和羟考酮包含在速释部分中,剩余部分包含在缓释层中,达到用药后半小时能迅速释放药物的同时,解决了盐酸羟考酮半衰期短的问题达到能持续作用8 h的目的;Acura 制药公司将含有阿片类药物、PEO、崩解剂、十二烷基硫酸钠(SDS)和刺激性物质的混合物利用粉末直压技术成功上市Oxaydo速释片剂[18],可以在滥用时起到刺激鼻腔和静脉的作用。

②热处理:由于PEO具有热塑性,热处理会使片剂具有更高的抗破碎性,美国普渡制药由此开发了RESISTEC技术,将PEO进行热处理,使之填满颗粒之间空隙,使颗粒间结合更加紧密,不易被破坏[18],以此技术优化和上市了OxyContin[20]、Targiniq[21-22]、Hysingla ER[23]等缓释片产品。

花五奇的举动，不仅让观战者不齿，更让瘫倒于地的张万邦心寒。张万邦暗暗叹息：既然没人来搀扶，总不能呆在原地被打斗者误伤吧，唉，自己爬回去。

③制粒:Mallinckrodt制药公司将PEO与乙基纤维素制粒制备成具双核心由半透膜包裹的Exalgo缓释片剂,由于其的高硬度和外膜连续性使其很难被粉碎和提取[24]。Zogenix 制药公司使用PEO制备酒石酸氢可酮颗粒,将制得的缓释颗粒与含药速释颗粒、不含药凝胶颗粒混合[25],制得Zohydro缓释胶囊,达到氢可酮缓慢持续起效的同时且能防止滥用情况的发生。

④热熔挤出:远腾制药公司、詹森制药公司以PEO为辅料,使用热熔挤出、冷却成型技术,分别上市了Opana、Nucynta缓释片剂。热熔挤出材料制备的片剂可得到500 N的硬度[26],可有效杜绝片剂被外力破坏的情况发生,大大降低了产品被篡改剂型滥用的情况发生。

2.1.1.2 黄原胶、羟丙甲纤维素(HPMC)以黄原胶、HPMC为代表的凝胶骨架型材料也是常见的物理屏障辅料,虽和聚氧乙烯产品(如PolyoxTM)相比,HPMC会降低制剂的抗压性及物理操作的难度,但由于其自身易吸水溶胀的特性可有效防止活性物质的提取,注射及可阻止吸入滥用[27]。Inspirion Delivery公司以黄原胶和HPMC制成片芯,经隔离层包裹,外层为含药层压制形成。正常服用情况下,由于隔离层的包裹,片芯不会发挥作用;当受到外力时,隔离层破坏,水分进入片芯,片芯吸水膨胀形成凝胶,进而发挥物理屏障的作用[28]。

2.1.2 应用化学屏障技术化学屏障通常指将药物以复合盐的形式处理,相对于常见的盐酸盐、硫酸盐等形式,处理后的原料会有更低溶解速率,如形成脂肪酸盐、络合物、离子交换树脂等[6]。

Collegium制药公司利用DETERx技术,将游离羟考酮与脂肪酸结合形成溶解度较低的盐,药物以脂肪酸盐的固体形式分散于蜡质材料中,喷雾冷凝干燥后制成Xtampza控释胶囊。由于形成的微球难溶于水,有一定的缓释和抗外力特性,在体外情况下很难进行提取,但人体服用后,在消化道中消化液的作用下微球及脂肪酸盐会缓慢溶解,以此来达到防滥用的效果[29],并且在体外使用工具粉碎之后,仍能保持其缓慢释放的特性[30]。

2.2 添加拮抗剂拮抗剂可特异性地与阿片类药物竞争性的争夺受体,阻断欣快感,使机体产生戒断反应。常用的拮抗剂主要有盐酸纳曲酮和盐酸纳洛酮,根据加入方式和作用方式的不同,分为隔离拮抗剂(isolation antagonist)和非隔离拮抗剂(non-isolation antagonist)。在正常服用后会被机体吸收的加入方式称为非隔离拮抗剂,反之,正常服用时,机体几乎无法被吸收,而剂型被破坏后会发挥作用的加入方式为隔离拮抗剂。

纳洛酮口服时首过效应明显,正常服用后生物利用度低,常以非隔离拮抗剂使用。法国爱的发公司研发的羟考酮纳洛酮缓释片中,羟考酮与纳洛酮以2∶1的比例加入,并在辅料中使用聚醋酸乙烯聚维酮混合物以获得制剂的较高硬度,使产品难以被外力破坏[31],且纳洛酮使滥用者在以其他非口服途径使用时,由于纳洛酮的拮抗作用将产生剧烈的不适感。

与纳洛酮相反,纳曲酮却具有强大的生物活性,且1994年美国FDA就已经批准纳曲酮用于酒精上瘾的治疗[32]。由于其服用会产生强烈的不良反应,通常将其作为隔离拮抗剂来使用。Alpharma制药公司研发硫酸吗啡和盐酸纳曲酮缓释胶囊(Embeda),通过多层微丸包衣技术,用隔离层将纳曲酮包裹在微丸里层,使之在常规口服时,纳曲酮不发挥作用[33],在制剂受到外力破坏时,纳曲酮释放出来发挥阿片类拮抗作用,使机体产生戒断症状,但由于技术不成熟等生产问题Embeda被多次召回并于2011年自动撤市[22]。

2.3 添加厌恶剂厌恶剂指会使机体产生明显不良反应的物质,通常在常规医疗剂量下,不会产生不良反应,但在多倍剂量滥用的情况下,会产生明显的不适反应。烟酸和阿托品都是药品防滥用中典型的厌恶剂。烟酸有扩张血管的作用,过量时会产生潮热感;阿托品过量会造成口鼻咽喉干燥、视力模糊、皮肤潮红、呕吐、心动过速等症状;2011年上市的Oxecta产品使用了AVERSE技术,在处方中添加SDS可有效降低此产品的鼻吸滥用率[34]。但由于厌恶剂产生的效果可通过一般常见药物抑制,且受到个体及食物影响较大,所以在阿片类防滥用方面应用较少。此外,对于需要高剂量镇痛剂的患者,厌恶剂可能会限制其有效性的发挥[35]。

2.4 改变给药系统近年来,为改变阿片类药物滥用的情况,更多的公司改变传统的口服、注射的方式,开发出长效贴剂,缓释埋入制剂等剂型。Indivior制药公司一项皮下埋入制剂专利指出可将阿片类药物与高分子缓释材料及促渗剂等辅料制备成缓释制剂,可每周或每月进行皮下注射[36];2017年该公司已上市Sublocade皮下植入制剂,2016年TITAN制药公司上市Probuphine皮下植入制剂,但由于个体吸收差异的区别,该产品的应用还是有一定局限。由于部分阿片类药物如丁丙诺啡的亲脂性较高,透皮吸收也会产生良好的作用效果,且高分子粘胶也给活性成分提取增加难度,故近年来发展迅速,德国Grünenthal、德国Mundipharma、普渡等制药公司研发的丁丙诺啡透皮贴剂均已获批上市销售。

2.5 开发前药前药技术是指制剂中的药物需在体内酶的催化转换下才能成为活性成分的技术,此技术可以有效避免注射类药物滥用情况,但是否能制止口服滥用情况的发生还有待研究。

Ensysce Biosciences公司研发的以胰蛋白酶激活的防滥用技术(trypsin-activated abuse protection,TAAP) 和多丸药物防滥用技术(multi-pill abuse resistant,MPAR)。 TAAP 技术是在阿片类药物上连接氨基酸形成前体药物,当药物经过口服到达小肠后,胰蛋白酶切除前体药物上的氨基酸成分,恢复药物的活性。由于胰蛋白酶仅存在于小肠中,因此通过注射、咀嚼或鼻吸途径均无法满足药物滥用的需求。MPAR 技术是在制剂中加入胰蛋白酶抑制剂防止过量摄入前体药物来产生欣快感[37]。

2.6 合用-联合以上两种及以上方法将物理屏障、化学屏障、拮抗剂、厌恶剂等以上几种技术联合应用会产生更加明显、稳定的效果。Kashiv制药公司将阿片类化合物与高分子聚环氧乙烯制备成颗粒,并使用涂层包裹;纳洛酮与脂质结合制备成颗粒,将二者混合制备成胶囊剂等剂型,利用了物理屏障、拮抗剂等技术,使同时应用3个及以上单位制剂时有效减少和防止阿片类药物过量的影响[38]。

2.7 发现新材料新技术除此之外,近年来还有许多新材料和新技术的发展为阿片类药物的防滥用提供了更多选择,如王莉等[39]将丙烯酸树脂经过及季铵化处理后形成的交联聚丙烯酸树脂Ⅳ,其中的季铵基团结构与胆碱结构类似,对人体几乎没有毒性,且经测试具有较好的防溶剂提取性能,表现出良好防滥用药物辅料的潜质。Ong等[40]使用两种分子量等级的羟丙基纤维素(HPC)及聚环氧乙烷(PEO)利用粉末挤出三维(3D)打印出具有良好防乙醇提取和防滥用性能的曲马多缓释片剂,如图1所示。发现PEO的加入可明显增加制剂密度,提高制剂在鼻吸入试验中对物理篡改的抵抗力,并延迟了它们在溶剂提取试验中的溶解。

A.以HPC为辅料打印的片剂;B.以HPC和PEO为辅料打印的片剂图1 加入PEO前后3D打印片剂X射线扫描图

Dodu等[41]发现一种大麻素受体1型(CB1受体)阳性变构调节剂在羟考酮依赖的小鼠中完全阻断了拮抗剂引起的腹泻和体重减轻等症状,提示CB1受体阳性变构调节剂可能抑制阿片类药物戒断反应的发生,为治疗阿片类药物依赖提供了一种新策略。Tuhin等[42]通过药物修饰增加药物极性,从而限制药物通过血脑屏障,使其表现出更强的效力、外周选择性,以此,可以偶联药物来治疗便秘和其他阿片类药物相关的副作用。

3 结语

20世纪70年代初期,国外已开始防止阿片类药物成瘾疫苗的研究,但由于纳曲酮等拮抗剂的发现及其本身开发难度大而多次被搁置和失败[43];2014年,澳大利亚针对已上市防滥用制剂,选择了522名有篡改剂型经验的使用者进行评估,在经过4到7个月的使用后,使用者的篡改意愿从原来的81%降低至30%以下[44]。可见,现阶段防滥用制剂相比于普通制剂有一定降低药品滥用的比例,但不能完全避免滥用情况的发生,仍然有人通过过量服用和特殊手段来破坏剂型达到滥用的目的,大量含防滥用技术的制剂上市后被发现仍难以有效防止滥用情况的发生而被迫撤市。我国麻精类药品监管力度大,药品滥用发生率相对较低,疼痛患者的合理需求受到一定影响,随着文化的渗透和人员的流动、治疗理念的改变以及医疗水平提高,阿片类用药呈逐年增加趋势,为避免药品滥用的发生,防滥用技术的研发仍需要继续探索,相关企业应抓住基团化预处理、3D打印等新材料、新技术新方法的机会,积极探索研发新一代更先进更安全的药品,为降低滥用风险、满足临床使用和监管需求做出贡献。