天然间苯三酚类成分抗菌活性研究进展△

杜世云，郑文琳，2，刘志莹，葛格，顾继洪，吴炎*

1.深圳技术大学 药学院，广东 深圳 518118；

2.深圳大学 药学院，广东 深圳 518060；

3.广州中医药大学 科技创新中心，广东 广州 510405

细菌感染严重威胁人类健康，已成为继缺血性心脏病（包括心脏病发作）之后的全球第二大死因。抗生素在短短100 多年的时间里使感染造成的死亡比例显著下降，并将人类的平均寿命延长了23 年[1]。随着抗生素在临床上的长期、过量使用及微生物的自然进化，细菌耐药性已经成为全球人类健康的最大威胁之一，超过250 万例死亡与大肠埃希菌Escherichia coli、金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus、肺炎克雷伯菌Klebsiella pneumoniae、肺炎链球菌Streptococcus pneummoniae、鲍曼不动杆菌Acinetobacter baumannii和铜绿假单胞菌Pseudomonas aeruginosa的耐药性相关[2]。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是造成院内感染的重要原因，有研究显示，在美国每年因MRSA 感染死亡的人数超过了因肺气肿、艾滋病、帕金森和凶杀案死亡人数的总和[3-4]。

天然的间苯三酚类成分来源广泛，在桃金娘科、大戟科、藤黄科、鳞毛蕨科、菊科、豆科和芸香科等植物及海洋生物中均有发现，其结构新颖，具有抗菌、抗肿瘤、抗氧化、抗病毒、抗疟及神经保护等多种生物学及药理学活性，受到广泛关注[5-7]。抗菌活性是间苯三酚类成分研究的热点之一，本文通过对近30 年国内外报道的230 个具有抗菌活性的天然间苯三酚类成分的化学结构及抗菌活性进行整理，以期为该类成分的进一步研究及新型抗菌药物的开发提供参考。

1 桃金娘科间苯三酚类成分的抗菌活性

桃金娘科中桉属（Eucalyptus）、香桃木属（Myrthus）、红千层属（Callistemon）、桃金娘属（Rhodomyrtus）及番石榴属（Psidium）植物是具有抗菌活性间苯三酚类成分的主要来源，以间苯三酚-环聚酮类化合物、间苯三酚-萜类杂合物，以及间苯三酚单体、二聚体为主。

桃金娘科植物中具抗菌活性的间苯三酚-环聚酮杂合物中多为环聚酮通过亚甲基、次甲基、呋喃环与间苯三酚形成二聚体或三聚体（化合物1～25、27、33～43，结构见图1），该类化合物在香桃木Myrtus communisLinn.中存在较多，目前已报道有19 种（化合物1～19）。1974 年，Rotstein 等[8]首次从香桃木中发现新的环聚酮-酰基间苯三酚-环聚酮三聚体香桃木酮A（myrtucommulone A，1)，并对其进行了多种抗菌活性测试，结果显示，该化合物对8 种革兰阳性菌金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌Staphylococcus albus、枯草芽孢杆菌Bacillus subtilis、短小芽孢杆菌Bacillus pumilus、粪肠球菌Enterococcu faecalis、白喉杆菌Corynebacterium diphtheria和干燥棒状杆菌Corynebacterium xerosis均具有显著的抑菌效果。Appendino 等[9]也报道了香桃木酮A 对3 种临床常见的耐药金黄色葡萄球菌表现出良好的抗菌活性，其最小抑菌浓度（MIC）值分别为0.5、1.0、1.0 µg·mL-1。Cottiglia 等[10]从香桃木中得到具有显著抗金黄色葡萄球菌活性的环聚酮-间苯三酚-环聚酮化合物香桃木酮A 和香桃木环聚 酮J（myrtummulone J，2），其MIC 值分别为2.20、0.38 µmol·L-1，抑菌效果优于阳性对照氯霉素。Shaheen 等[11]报道了香桃木来源的间苯三酚-环聚酮三聚体香桃木环聚酮D（3）、香桃木环聚酮E（4）和二聚体香桃木二聚酮A（usnone A，5），对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、弗氏痢疾杆菌Shigella flexneri和伤寒杆菌Salmonella typhi均具有显著的抗菌活性。Tanaka等[12]报道了从香桃木中分离得到间苯三酚-环聚酮二聚体6-甲基异香桃木酮B（6-methylisomyrtucommulone B，6）、异香桃木酮B（isomyrtucommulone B，7）和香桃木酮B（myrtucommulone B，8）对包括MRSA、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）和枯草芽孢杆菌具有显著的抑制活性，其MIC 值为0.5～32.0 µg·mL-1。Wu 等[13-14]从香桃木和花叶香桃木中分离出环聚酮-间苯三酚-环聚酮三聚体花叶香桃木酮F（myrtucomvalone F，9）、香桃木酮D（myrtucommulone D，10）、红千层间苯三酚酮D（callistenone D，11）、花叶香桃木环酮 B（myrtucyclitone B，12）和花叶香桃木环酮C（13），红千层间苯三酚酮D 对包括MRSA 在内的金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌Enterococcus faecium有显著抑制作用，MIC 值为1～2 μg·mL-1，对于粪肠球菌、屎肠球菌菌株的活性优于万古霉素和美罗培南；花叶香桃木环酮B 和花叶香桃木环酮C 对包括MRSA 和万古霉素中介耐药的金黄色葡萄球菌（VISA）在内的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌Staphylococcus epidermidis、粪肠球菌、屎肠球菌6种菌株均有抑制活性，其中对于金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌抑制效果优于头孢他啶，对于VISA、MRSA 和屎肠球菌抑菌效果也高于氨苄青霉素。间苯三酚-环聚酮三聚体香桃木酮R（myrtucommulone R，14）对金黄色葡萄球菌、MRSA、VISA、凝固酶阴性葡萄球菌、粪肠球菌、耐万古霉素肠球菌（VRE）均具有显著的抗菌活性，MIC 值为0.25～8.00 μg·mL-1，对MRSA、VISA 和VRE 的抗菌活性显著优于苯唑西林、万古霉素等现有临床药物[15]。Cheng 等[16]从香桃木中得到间苯三酚-环聚酮二聚体香桃木螺环酮A（myrtuspirone A，15），对包括MRSA、VISA 和万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌（VRSA）在内的多种革兰阳性菌具有较好的抑制作用，其MIC 值为16～32 µg·mL-1。Appendino 等[17]报道了来源于香桃木的环聚酮-间苯三酚-环聚酮三聚体没食子酰香桃木酮A（gallomyrtucommulone A，16）和没食子酰香桃木酮B（17）对包括MRSA 在内的多株金黄色葡萄球菌生长具有一定的抑制活性，其MIC值为64～128 µg·mL-1。

图1 桃金娘科植物中化合物1～43的化学结构

来源于香桃木的环聚酮-间苯三酚-环聚酮三聚体香桃木环聚三酮（myrtucommuacetalone，18）、香桃木环聚三酮B（myrtucommuacetalone B，19）及来源于红千层的环聚酮-间苯三酚-萜类化合物红千层聚酮A（callistrilone A，20）、红千层聚酮E（21），对包括MRSA、VISA 和MSSA 在内的多种革兰阳性菌生长具有较好的抑制作用，其中化合物18、19 和20 的MIC 值为8～128 µg·mL-1，化合物21的MIC 值为0.25～2.00 µg·mL-1，优于阳性药万古霉素[18]。Cao 等[19]从红千层Callistemon rigidusR.Br.分离出环聚酮-间苯三酚-萜类杂合物红千层聚酮A和红千层聚酮B（22），前者对3 种金黄色葡萄球菌的MIC 值为16 μg·mL-1，对粪肠球菌、屎肠球菌的MIC 值为32 μg·mL-1；后者仅对金黄色葡萄球菌生长表现出较好的抗菌活性，MIC 值为64 μg·mL-1。Rattanaburi 等[20]从披针叶红千层C.lanceolatusDC.中分离得到的间苯三酚-环聚酮二聚体红千层间苯三酚酮A（callistenone A，23）、红千层间苯三酚酮B（24）、红千层间苯三酚酮C（25）和简单间苯三酚类化合物淡黄薄子木酮（flavesone，26）对包括MRSA 在内的金黄色葡萄球菌具有显著的抑制活性，其MIC 值为0.5～8.0 µg·mL-1。Wu 等[21]从垂枝红千层C.viminalis(Soland.) Cheel.中得到间苯三酚-环聚酮二聚体红千层醇A（callistemonol A，27）和简单间苯三酚衍生物红千层醇B（callistemonol B，28）对包括MRSA 在内的金黄色葡萄球菌具有显著的抑菌活性，其MIC 和最低杀菌浓度（MBC）值为1.56～6.25 µg·mL-1。Qin 等[22]从柳叶红千层C.salignusDC.中分离得到4 个简单间苯三酚化合物（29～32）及环聚酮-间苯三酚-环聚酮三聚体香桃木酮D 对金黄色葡萄球菌及大肠埃希菌生长具有抗菌活性，香桃木酮D 对金黄色葡萄球菌和3 种耐药金黄色葡萄球菌菌株生长抗菌活性尤为显著，MIC值分别为1.953、0.975 μg·mL-1。Xiang 等[23]报道了从垂枝红千层中分离得到的间苯三酚-环聚酮二聚体红千层聚酮A（callistemenonone A，33）对包括MRSA在内的金黄色葡萄球菌和蜡样芽孢杆菌Bacilluscereus生长具有显著的抑制活性，其MIC 值为5～40 µg·mL-1，MBC值为20～80 µg·mL-1，其抗菌活性与干扰细菌细胞膜电位有关。

Zhao 等[24]发现从桃金娘Rhodomyrtus tomentosa(Ait.) Hassk.中分离得到的间苯三酚-环聚酮二聚体桃金娘松酮B（rhodomyrtosone B，34）对包括MRSA 在内的金黄色葡萄球菌生长具有显著的抑制活性，其MIC 值为0.62～1.25 µg·mL-1；除此之外，该化合物还对屎肠球菌、痤疮丙酸杆菌Propionibacterium acnes和艰难梭菌Clostridium difficile表现出显著的抗菌活性，MIC 值分别为1、16、8 μg·mL-1[25]。Liu 等[26]报道了来源于桃金娘的环聚酮-间苯三酚-环聚酮三聚体桃金娘酮C（tomentosone C，35）和已知环聚酮-间苯三酚二聚体化合物桃金娘酮（rhodomyrtone，36）对金黄色葡萄球菌具有良好的抑制作用，其MIC 值分别为3.66、1.83 μg·mL-1。

Mohamed 等[27]报道了来源于蓝桉Eucalyptus globulusLabill.的环聚酮-间苯三酚-环聚酮类化合物桉酮G（eucalyptone G，37）对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌和大肠埃希菌生长具有较好的抑制活性，使用纸片扩散法测定抗菌活性，当纸片（5 mm）含药量为5 μg 时抑菌圈分别为16、16、19 mm。来源于卡姆果Myrciaria dubia(Kunth) McVaugh 种子和果实的间苯三酚-环聚酮二聚体桃金娘聚酮A（myrciarone A，38）、桃金娘聚酮B（39）、桃金娘酮和异香桃木酮B（40）抑制常见革兰阳性菌生长的MIC 值为0.78～6.25 μg·mL-1，可以媲美甚至优于阳性对照药卡那霉素[28]。Liu 等[29]从金蒲桃Xanthostemon chrysanthus(F.Muell.) Benth.中分离得到的肉桂间苯三酚二聚体 (±)-金蒲桃间苯三酚酮B [(±)-xanthchrysone B，41、42] 对包括MRSA、VRSA 在内的金黄色葡萄球菌和粪肠球菌生长具有一定的抑制活性，其MIC 值为16 µg·mL-1。Nisa等[30]报道了岗松Baeckea frutescensL.中的间苯三酚-环聚酮化合物岗松烯酮B（baeckenone B，43）对枯草芽孢杆菌生长具一定的抑制活性，其MIC 值为40 mmol·L-1。

桃金娘科植物中具抗菌活性的间苯三酚-萜类杂合物主要由间苯三酚单体通过亚甲基或次甲基与单帖、倍半萜或二萜连接形成（化合物44～77、81～98，结构见图2、图3），这些化合物主要来源于桉属（Eucalyptus）和番石榴属（Psidium）植 物。Murata 等[31]报道了来自于大果桉Eucalyptus macrocarpaHook.的间苯三酚-倍半萜杂合物大果桉醛A（macrocarpal A，44）对枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌生长具有显著抑制活性，其MIC 值分别为0.2、0.4 µg·mL-1。Yamakoshi等[32]从大果桉中分离得到6 个间苯三酚-倍半萜杂合物大果桉醛B（macrocarpal B，45）、大果桉醛C（46）、大果桉醛D（47）、大果桉醛E（48）、大果桉醛F（49）、大果桉醛G（50），这些化合物对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、耻垢分枝杆菌Mycobacterium smegmatis和藤黄微球菌Micrococcus luteus的生长表现出良好的抑制活性，MIC值为0.78～6.25 µg·mL-1。Osawa 等[33]从蓝桉中分离得到8 个间苯三酚-倍半萜杂合物大果桉醛A～D、大果桉醛H（51）、大果桉醛Ⅰ（52）、大果桉醛J（53）和桉酮（eucalyptone，54），这些化合物对口腔致龋和牙周炎细菌的抑制作用明显优于广谱口腔抗菌药百里香酚（thymol），特别是化合物大果桉醛A～D 对口腔致龋菌的MIC 值为0.20～3.13 µg·mL-1，对致牙周炎细菌的MIC 值为0.20～6.25 µg·mL-1，有望发展成为新的口腔抑菌剂。Liu 等[34]从速生桉Eucalyptus robustaSmith 中分离得到4 种间苯三酚-倍半萜杂合物速生桉间苯三酚酮A（eurobusone A，55）、速生桉间苯三酚酮B（56）、速生桉间苯三酚酮C（57）、速生桉间苯三酚酮D（58），以及桉酚醛A（eucalyptal A，59）、桉酚醛C（60）、大叶桉酚C（eucarobustol C，61）、大叶桉酚E（62）、大果桉醛A、大果桉醛B，所有化合物对枯草芽孢杆菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌生长有抗菌活性，其中速生桉间苯三酚酮B、大叶桉酚E 和大果桉醛A、大果桉醛B 对这3种细菌抗菌活性最好，抑制50% 受试菌的最低浓度（MIC50）值均小于1.00 μg·mL-1。有研究报道了来源于伞花丁香Eugenia umbellifloraO.Berg 的间苯三酚-倍半萜杂合物伞花丁香醛（eugenial C，63）、伞花丁香醛D（64）对金黄色葡萄球菌生长表现出良好的抑制作用，其MIC 值为3.12、1.56 μg·mL-1，同时也能有效抑制5种MRSA菌株，MIC值为0.39～3.12 μg·mL-1，但在毒理学预测中，显示2 个化合物具有潜在的致突变及小鼠致癌性[35-36]。Daus等[37]发现从赤桉Eucalyptus camaldulensisDehnh.叶的二氯甲烷提取物中分离得到的间苯三酚-单萜杂合物桉树间苯三酚萜醛C（eucalypcamal C，65）、桉树间苯三酚萜醛D（66）、桉树间苯三酚萜醛F（67）、桉树间苯三酚萜醛G（68）、桉树间苯三酚萜醛H（69）、桉树间苯三酚萜醛Ⅰ（70）、桉树间苯三酚萜醛M（71）、蓝桉醛Ⅱc（euglobal Ⅱc，72）、蓝桉醛Ⅰa1（euglobal Ⅰa1，73）、蓝桉醛Ⅰa2（euglobal Ⅰa2，74）、蓝桉醛T1（euglobal T1，75）、桉树脑J（eucalypglobolusal J，76）、大叶桉间苯三酚醛E（eucalyprobusal E，77）、简单间苯三酚化合物大叶桉间苯三酚酮F（eucalrobusone F，78）、铁木桉素（sideroxylin，79）及间苯三酚二聚体詹氏桉酮（jensenone，80）均对MRSA、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌有抑菌活性，大叶桉间苯三酚酮F 对MRSA 和金黄色葡萄球菌抗菌活性最好，MIC 和MBC值为4 μg·mL-1。

图2 桃金娘科植物中化合物44～80的化学结构

图3 桃金娘科植物中化合物81～111的化学结构

Huang 等[38]从番石榴Psidium guajavaL.叶中得到11 种间苯三酚-单萜杂合物，其中番石榴酚质（guajamer B，81）、番石榴酚质C（82）、(+)-番石榴酚质D [(+)-guajamer D，83]、(-)-番石榴酚质D[(-)-guajamer D，84]、(-)-番石榴酚质E（85）、(-)-番石榴酚质F（86）、(-)-番石榴酚质G（87）、番石榴二醛C（guadial C，88）和番石榴二醛A（guadial A，89）对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌具有抗菌活性，MIC值为8～32 μmol·L-1。Shou等[39]从Rhodomyrtus psidioides(G.Don) Benth.中得到的化合物桃金娘醛A（rhodomyrtal A，90）、桃金娘醛B（91）、桃金娘醛C（92）、桃金娘醛D（93）和桉树酚A（eucalyptin A，94）对表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌生长表现出较好的抑制作用，特别是桉树酚A 对这2 种葡球菌的MIC 值分别为1.7、3.5 μg·mL-1。Chen 等[40]从嘉宝果Myrciaria cauliforaBerg 中分离得到间苯三酚-倍半萜杂合物嘉宝果酮（myrcauone D，95）对MRSA、VISA、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌4 种革兰阳性菌具有抑制作用，MIC 值均为32 μg·mL-1。来源于桃金娘中的3 个间苯三酚类化合物桃金娘二酮 C（rhotomentodione C，96）、桃金娘二酮D（97）、桃金娘二酮E（98）对痤疮丙酸杆菌生长具有抑制活性，MIC 值分别为25.0、12.5、50.0 μg·mL-1，其中桃金娘二酮D活性优于四环素[41]。

除上述间苯三酚-环聚酮杂合物、间苯三酚-萜类杂合物外，桃金娘科植物中简单间苯三酚及间苯三酚二聚体化合物（26、28～32、78～80、99～111，结构见图1～图3）也具有较好的抗菌活性。Nakayama 等[42]报道了来自于佩林桉Eucalyptus perrinianaF.Muell.ex Rodway 的巨桉间苯三酚甲醚（grandinol，99）对枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌具有显著抑制活性，其MIC值分别为5、25 µg·mL-1。Shehabeldine 等[43]从美花红千层C.citrinus(Curtis)Skeels 中分离出3 个简单间苯三酚化合物pulverulentone A（100）、去甲基桉树素（desmethyl eucalyptin，101）、桉树素（eucalyptin，102），这3个化合物对于包括MRSA 在内的金黄色葡萄球菌均有抑制活性，去甲基桉树素和桉树素对MRSA（MIC值为62.5 μg·mL-1）和金黄色葡萄球菌（MIC值为31.25 μg·mL-1）生长的抑制程度相同，而圆叶桉酮A（pulverulentone A）对2 种菌株的MIC 值为125 μg·mL-1，这3个化合物的抑菌活性可能与细菌细胞膜的破坏有关。

Khan 等[44]报道了来源于香桃木的间苯三酚二聚体（103）对金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌生长具有较好的抑制活性，其在12.5 mg·mL-1时对金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌的抑菌圈分别为13.5、16.0 mm。Sidana 等[45]报道了来源于斜脉桉Eucalyptus loxophlebaBenth.的间苯三酚二聚体类成分斜脉桉醛A（loxophlebal A，104）对铜绿假单胞菌表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌生长具有显著的抑制活性，其MIC 值为3～6 µg·mL-1。Shou 等[46]报道了从光滑毛柱头Pilidiostigma glabrumBurret 中分离得到的6个呋喃环连接的间苯三酚二聚体（105～110）对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌生长具显著的抑制活 性，其MIC 和MBC 值分别为0.5～26.5、0.9～26.5 μg·mL-1。Sorres 等[47]从光桃木Psiloxylon mauritianum(Bouton ex Hook.f.) Baill.中得到1个新的间苯三酚衍生物绵马素VB（Aspidin VB，111），对包括MRSA 在内的金黄色葡萄球菌生长有抑制活性，MIC值为0.25 μg·mL-1。

2 藤黄科间苯三酚类成分的抗菌活性

藤黄科植物中具有抗菌活性的间苯三酚类成分主要集中分布在藤黄属（Garcinia）与金丝桃属（Hypericum）这2 类植物中，化学结构以多环多异戊烯基间苯三酚（PPAPs）及间苯三酚二聚体为主。

PPAPs 是藤黄科植物的标志性成分，其骨架结构复杂、新颖，具有抗菌活性的PPAPs 多以桥环型骨架为主（化合物112～117、122～143、146～154，结构见图4），具有抗菌活性的该类成分主要存在于金丝桃属植物中。贯叶连翘素（hyperforin，112）是来源于贯叶连翘Hypericum perforatumL.的间苯三酚类化合物，其对多种革兰阳性菌具有显著的抑制活性，MIC 值为0.1～1.0 μg·mL-1[48-49]。Savikin-Fodulović 等[50]报道了来源于细点金丝桃Hypericum atomariumBoiss.的 PPAP 类成分金丝桃素（hyperatomarin，113）对金黄色葡萄球菌、黄褐微球菌Microccocus luteus和枯草芽孢杆菌生长具有显著的抑制活性，其MIC 值为1.56～3.12 μg·mL-1。Winkelmann 等[51-53]报道了来源于巴布亚金丝桃Hypericum papuanumRidl.的32 个间苯三酚类化合物（化合物114～145），其中包含14 对互变异构体，对蜡样芽孢杆菌、表皮葡萄球菌和藤黄微球菌生长具有一定的抑制活性，其MIC 值为8～128 μg·mL-1。Matsuhisa 等[54]从糙枝金丝桃Hypericum scabrumL.分离出PPAP 衍生物金丝桃酮A（hyperibone A，146）、金丝桃酮B（147）和金丝桃酮D（148），对MRSA 和MSSA 表现出体外抗菌活性。在此基础上，Zhou 等[55]进一步从该植物中提取得到PPAPs 化合物菲岛福木素B（garsubellin B，149）和呋喃贯叶连翘素（furoadhyperforin，150）能够抑制枯草芽孢杆菌，MIC 值为320 μmol·L-1；连柱金丝桃素B（hypercohin B，151）、呋喃贯叶连翘素和呋喃贯叶连翘素异构体B（furoadhyperforin isomer B，152）表现出对MRSA的抑制活性，MIC值为320 μmol·L-1。Naldoni 等[56]报道了来源于藤黄属植物巴西藤黄Garcinia brasiliensisMart.的PPAP类化合物7-表藤黄酮（7-epiclusianone，153）和藤黄酮A（guttiferone A，154）对金黄色葡萄球菌和蜡状芽孢杆菌B.cereus具有较好抑制活性，其MIC 值为25～125 μg·mL-1。Xiao等[57]也报道了7-表藤黄酮对MRSA具有显著的抑制活性，其MIC值为7.3 µmol·L-1。

图4 藤黄科植物中化合物112～154的化学结构

藤黄科植物中具有抗菌活性的间苯三酚二聚体由亚甲基连接2 个间苯三酚单位构成（化合物155～171，结构见图5）。Li 等[58]报道了来源于地耳草Hypericum japonicumThunb.ex Murray 的间苯三酚二聚体地耳草素A（hyperjaponicol A，155）、地耳草素B（156）、地耳草素C（157）、地耳草素D（158）、田基黄棱素C（sarothralen C，159）、田基黄灵素（sarothralin，160）和田基黄棱素A（sarothralen A，161）对大肠埃希菌、沙门菌Salmonella typhimurium、金黄色葡萄球菌和粪肠球菌生长具有显著的抑制作用，其中化合物159 对各菌株生长的MIC 值为5.4～85.6 μg·mL-1，其他化合物对各菌株的MIC 值为0.9～3.4 μg·mL-1。Franca等[59]报道了来源于巴西金丝桃Hypericum brasilienseChoisy 的3 个间苯三酚二聚体旋覆花素A（japonicin A，162）、异湿生金丝桃素（isouliginosin，163）和湿生金丝桃素B（uliginosin B，164）对MRSA 具有显著的抑制活性，其MIC 值分别为50.0、1.5、3.0 µg·mL-1。Rocha 等[60-61]报道了来源于巴西金丝桃的间苯三酚二聚体巴西金丝桃素B（hyperbrasilol B，165）和巴西金丝桃素C（166）、异巴西金丝桃素B（isohyperbrasilol B，167）、地耳草素A（japonicine A，168）、湿生金丝桃素A（uliginosin A，169）、巴西金丝桃素A（hyperbrasilol A，170）和异湿生金丝桃素B（isouliginosin B，171）对枯草芽孢杆菌生长具有显著的抑制活性，其MIC 值为0.16～0.60 μg·mL-1。

Li 等[62]从挺茎遍地金Hypericum elodeoidesChoisy 中分离出的间苯三酚-萜类杂合物挺茎遍地金醇E [(±)-elodeoidol E，172]、挺茎遍地金醇H（173）和挺茎遍地金醇I（174）对口腔细菌表现出较好的抗菌活性，其中挺茎遍地金醇E 的MIC 值为6.25 μg·mL-1。Mahamodo等[63]报道了来自于广西藤黄G.goudotiana(Planch.&Triana) P.W.Sweeney &Z.S.Rogers 中的异戊烯间苯三酚类化合物广西藤黄酮1（goudotianone 1，175）、广西藤黄酮2（176）和1,3,7-三羟基-2-异戊二烯基苯骈色原酮（1,3,7-trihydroxy-2-isoprenylxanthone，177）对粪肠球菌、耻垢分枝杆菌和路邓葡萄球菌Staphylococcus lugdunensis生长具有一定的抑制活性，其MIC 值为39～625 µg·mL-1。Henry 等[64]报道了来源于密花金丝桃Hypericum densiflorumPursh 的3 个间苯三酚-萜类杂合物4-香叶氧基-2,6-二羟基二苯甲酮（4-geranyloxy-2,6-dihydroxybenzophenone，178）、4-香叶氧基-1-（2-甲基丙酰基）-间苯三酚 [4-geranyloxy-1-(2-methylpropanoyl)-phloroglucinol，179] 和4-香叶氧基-1-（2-甲基丁酰基）-间苯三酚 [4-geranyloxy-1-(2-methylbutanoyl)-phloroglucinol，180] 对MRSA 生长具有显著的抑制活性，其MIC 值分别为0.87、1.14、1.80 μg·mL-1。来源于奥林匹克金丝桃Hypericum olympicumSm.的间苯三酚-萜类杂合物奥林匹克金丝桃素A（olympicin A，181）对包括MRSA 在内的多株金黄色葡萄球菌和多株分枝杆菌Mycobacterium生长具有显著的抑制活性，其对金黄色葡萄球菌的MIC 值为1.45～2.90 μmol·L-1，对分枝杆菌的MIC 值为11.6～23.2 μmol·L-1[65]。Tanaka等[66]报道了来自于短柄金丝桃Hypericum pseudopetiolatumR.Keller的酰基间苯三酚-萜类杂合物短柄金丝桃素J（petiolin J，182）对藤黄微球菌生长具有较好抑制活性，其MIC 值为8 µg·mL-1。小叶藤黄甲醚B（parvifoliol B，183）是从小叶藤黄G.parvifolia(Miq.) Miq.中分离得到的间苯三酚-萜类杂合物，对MRSA 具有抗菌活性，MIC 值为100 μmol·L-1[67]。Shiu 等[68]报道了来源于栽秧花Hypericum beaniiN.Robson的2个酰基间苯三酚类化合物1,5-二羟基-2-(2′-甲基丙酰基)-3-甲氧基-6-甲基苯 [1,5-dihydroxy-2-(2′-methylpropionyl)-3-methoxy-6-methylbenzene，184] 和5-二羟基-2-(2′-甲基丁酰基) -3-甲氧基-6-甲基苯[1,5-dihydroxy-2-(2′-methylbutanoyl)-3-methoxy-6-methylbenzene，185] 的混合物对包括MRSA 在内的多株金黄色葡萄球菌具有较好抑制活性，其MIC 值为16～32 µg·mL-1。Gibbons 等[69]报道了来源于小叶金丝桃Hypericum foliosumAiton 的酰基间苯三酚类化合物1,3,5-三羟基-6-[2‴,3‴-环氧-3‴-甲基丁基]-2-[2″-甲基丁酰基]-4-[3′-甲基-2″-丁烯基]-苯{1,3,5-trihydroxy-6-[2‴,3‴-epoxy-3‴-methyl-butyl] -2-[2″-methyl-butanoyl] -4-[3′-methyl-2″-butenyl]-benzene，186}对包括MRSA在内的多株金黄色葡萄球菌生长具有较好的抑制活性，其MIC值为16～32 μg·mL-1。

3 其他来源间苯三酚类成分的抗菌活性

鳞毛蕨科、菊科、大戟科及海洋藻类中也不乏具有抗菌活性的间苯三酚类化合物，主要为酰基间苯三酚单体或二聚体化合物，结构见图6。Lee 等[70]报道了来源于鳞毛蕨科植物粗茎鳞毛蕨Dryopteris crassirhizomaNakai 的间苯三酚二聚体黄绵马酸AB（flavaspidic acid AB，187）和黄绵马酸PB（188）对MRSA、变形链球菌Streptococcus mutans和枯草芽孢杆菌生长具有一定的抑制活性，其MIC 值为12～20 μg·mL-1。来源于鳞毛蕨科植物云氏舌蕨Elaphoglossum yungensede la Sota 的间苯三酚二聚体云氏舌蕨素A～F（yungensins A～F，189～194）对铜绿假单胞杆菌Pseudomonas aeruginosa和金黄色葡萄球菌生长具有较好抑制活性，其MIC 值为10～100 μg·mL-1，MBC 值为50～200 μg·mL-1[71]。绵马素BB（aspidin BB，195）是来自鳞毛蕨科植物香鳞毛蕨D.fragrans(L.) Schott 的一种间苯三酚二聚体，对包括MRSA 在内的4 种金黄色葡萄球菌表现出较强的抗菌活性，MIC 值为15.63～62.50 μg·mL-1；对表皮葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌的MIC 值分别为7.81、15.63 μg·mL-1，其对金黄色葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌作用机制为造成DNA 损伤及蛋白质降解，最终导致细菌死亡，但前者是通过诱导活性氧（ROS）水平升高，后者是干扰细胞膜通透性[72-73]。沈志滨等[74-75]在香鳞毛蕨中分离制备出间苯三酚二聚体黄绵马酸BB（196）及异白绵马素PB（disalbaspidin PB，197），其中黄绵马酸BB 对表皮葡萄球菌的标准株、金黄色葡萄球菌的标准株和3株临床分离的耐药株抗菌效果与阳性药万古霉素相当，MIC 值分别为10、10、20、20、20 μg·mL-1，其抗菌机制与细菌生物被膜清除有关；异白绵马素PB 对金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、表皮葡萄球菌、MRSA 的MIC 值分别为15.83、23.33、11.67、56.67 μg·mL-1，效果均强于红霉素，对于溶血性葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用强于莫匹罗星。Chen等[76]报道了来自于鳞毛蕨科植物阔鳞鳞毛蕨D.championii(Benth.) C.Chr.的吡喃酮-间苯三酚杂合物阔鳞鳞毛蕨酮A（phloropyron A，198）和阔鳞鳞毛蕨酮C（199）、间苯三酚二聚体边缘鳞毛蕨素A（margaspidin A，200）和简单间苯三酚香叶鳞毛蕨素A（pseudoaspidinol A，201）对枯草芽孢杆菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌和玉米迪克氏菌Dickeya zeae生长具有显著抑制活性，其MIC值为16～128 μg·mL-1。

图6 其他来源的化合物187～230的化学结构

来源于菊科植物鼠曲草Achyrocline satureioides(Lam.) DC.的吡喃酮-间苯三酚杂合物3-[{4,6-二羟基-7-[2-(S)-甲基丁酰基]-2-(丙-1-烯-2-基）-2,3-二氢苯并呋喃-5-基}甲基]-6-乙基-4-羟基-5-甲基-2-H-吡喃-2-酮（3-[{4,6-dihydroxy-7-[2-(S)-methylbutanoyl]-2-(prop-1-en-2-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl}methyl] -6-ethyl-4-hydroxy-5-methyl-2H-pyran-2-one，202)、3-[{5,7-二羟基-2,2-二甲基-8-[2-(S)-甲基丁酰基]-2H-苯并吡喃-6-基}甲基]-6-乙基-4-羟基-5-甲基-2H-吡喃-2-酮（3-[{5,7-dihydroxy-2,2-dimethyl-8-[2-(S) -methylbutanoyl] -2H-chromen-6-yl}methyl] -6-ethyl-4-hydroxy-5-methyl-2H-pyran-2-one，203）、23-甲基-6-O-去甲基吡喃酮（23-methyl-6-O-demethylauricepyrone，204）、3-[{5,7-二羟基-2,2-二甲基-4-[2-(S)-甲基丁酰基]-2,7b-二氢-1aH-环氧乙酰并[2,3-c]苯并吡喃-6-基}甲基]-6-乙基-4-羟基-5-甲基-2H-吡喃-2-酮（3-[{5,7-dihydroxy-2,2-dimethyl-4-(2-(S)-methylbutanoyl)-2,7bdihydro-1aH-oxireno[2,3-c] chromen-6-yl} methyl]-6-ethyl-4-hydroxy-5-methyl-2H-pyran-2-one，205）、6-乙基-4-羟基-5-甲基-3-{2,4,6-三羟基-3-异戊基-5-[2-(S)-甲基丁酰基]苄基}-2H-吡喃-2-酮（6-ethyl-4-hydroxy-5-methyl-3-{2,4,6-trihydroxy-3-isopentyl-5-[2-(S)-methylbutanoyl]benzyl}-2H-pyran-2-one，206）、内酰胺-间苯三酚杂合物3-[{5,7′-二羟基-2,2-二甲基-8-[2-(S)-甲基丁酰基]-2H-苯并吡喃-6-基}甲基]-6-乙基-4-羟基-5-甲基吡啶-2(1H)-酮（3-[{5,7′-dihydroxy-2,2-dimethyl-8-(2-(S)-methylbutanoyl)-2Hchromen-6-yl}methyl]-6-ethyl-4-hydroxy-5-methylpyridin-2(1H)-one，207）及间苯三酚二聚体1′,1″-[6,7,9-三羟基-8-(2-羟基-3-甲基丁-3-烯-1-基)-3,3-二甲基-3H-苯并呋喃并[2,3-f]苯并吡喃-5,10-二基]双[2-(S)-甲基-1-丁 酮]（1′,1″-[6,7,9-trihydroxy-8-(2-hydroxy-3-methylbut-3-en-1-yl)-3,3-dimethyl-3H-benzofuro[2,3-f]chromene-5,10-diyl]bis(2-(S) -methyl-butan-1-one)，208）和多头金绒草呋喃（achyrofuran，209）对金黄色葡萄球菌和粪肠球菌生长具有较好的抑制作用，其中achyrofuran 的MIC 值为1～2 μg·mL-1[77]。Mathekga 等[78]报道了来源于丛生蜡菊Helichrysum caespititium(DC.) Sond.的异戊烯间苯三酚类化合物2-甲基-4-[2′,4′,6′-三羟基-3′-(2-甲基丙酰基)苯基] 丁-2-烯基乙酸酯（2-methyl-4-[2′,4′,6′-trihydroxy-3′-(2-methylpropanoyl) phenyl]but-2-enyl acetate，210）对蜡样芽孢杆菌、短小茅孢杆菌Bacillus pumilus、枯草芽孢杆菌、克氏微球菌Micrococcus Kristinae和金黄色葡萄球菌具有显著的抑制活性，其MIC值为0.5 μg·mL-1。Rios等[79]报道了来自于菊科植物蜡菊Helichrysum stoechas(L.)Moench 吡喃酮-间苯三酚杂合物永久花酮（italipyrone，211）和 褶皱蜡菊酮（plicatipyrone，212）对枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和草分枝杆菌Mycobacterium phlei具有显著抑制活性，其MIC 值为3～12 μg·mL-1。Tomás-Barberán 等[80]报道了分别来自于菊科植物斜卧蜡菊Helichrysum decumbensCamb.的吡喃酮-间苯三酚杂合物斜卧蜡菊素213 对芽孢杆菌、表皮葡菌具有显著抑制活性，其MIC值为12.5 μg·mL-1。

Cheenpracha 等[81]报道了来源于大戟科植物粗糠柴Mallotus philippensis(Lam.) Muell.Arg.果实的间苯三酚二聚体粗糠祡苦素（rottlerin，214）、4′-羟基粗糠祡苦素（4′-hydroxyrottlerin，215）和异别粗糠柴苦素（isoallorottlerin，216）对藤黄微球菌、变形链球菌、蜡样芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌生长具有显著的抑菌活性，其MIC 值为3.8～61.8 μmol·L-1。Tchangoue 等[82]从大戟科植物对叶野桐Mallotus oppositifolius(Geiseler) Müll.Arg.中分离出2 种酰基间苯三酚衍生物对叶野桐素S（acronyculatin S，217）、对叶野桐素T（218）和野梧桐素C（mallotojaponin C，219）对金黄色葡萄球菌、伤寒沙门菌生长均有抑制活性，对叶野桐素S对铜绿假单胞菌生长抑制活性最显著，MIC 及MBC值均为3.12 μg·mL-1。

Yu 等[83]报道了来源于豆科植物Psorothamnus fremontii(Torr.ex A.Gray) Barneby 的异戊烯基间苯三酚类化合物银靛木素C（psorothatin C，220）对多种MRSA 和VRE 菌株生长具有显著的抗菌活性，其半数抑制浓度（IC50）值为1.4～8.8 μg·mL-1。Kurnia 等[84]从吊坠蚁巢木Myrmecodia pendans(Merr&Perry) 中分离得到间苯三酚-倍半萜杂合物（Phloroglucinol sesquiterpenoid，221）对普氏菌P.gingivalis生长有一定抑制作用，在2000、5000 µg·mL-1质量浓度下抑菌圈分别为11.12、12.31 mm。Miyake 等[85]报道了来源于柠檬的间苯三酚1-O-β-D-葡萄糖苷（phlorin，222）对变形链球菌、中间普氏菌Prevotella intermedia及牙龈卟啉单胞菌Porphyromonas gingivalis生长具有显著的抑制活性，其MIC值为0.9～3.5 μmol·L-1。

来源于海洋褐藻螺旋圈扇藻Zonaria spiralis(J.Agardh) Papenfuss 的褐藻色原酮A（spiralisone A，223）、褐藻色原酮C（224）、褐藻色原酮D（225）和色原酮6（chromone 6，226）对枯草芽孢杆菌生长具有较好的抑制活性，其IC50值为2.5～10.0 μmol·L-1[86]。Wisespongpand 等[87]报道了来源于圈扇藻Z.diesingianaJ.Agardh 的3 个酰基间苯三酚类化合物2′-二十碳-5,8,11,14,17-戊烯酰间苯三酚（2′-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoylphloroglucinol，227）、2′-二十碳-17(R)-羟基-5,8,11,14-四烯酰葡糖醇[2′-eicosa-17(R)-hydroxyl-5,8,11,14-tetraenoylphloroglucinol，228]、2′-二十碳-15（S）-羟基-5,8,11,13,17-戊烯酰间苯三酚[2′-eicosa-15(S)-hydroxyl-5,8,11,13,17-pentaenoylphloroglucinol，229]对金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌具有一定的抑制活性，在500 µg·mL-1时其抑菌圈为10～18 mm。2,4-二乙酰基间苯三酚（DAPG，230）是由从海洋藻类中分离出的细菌Pseudomonas sp.AMSN 产生的间苯三酚类化合物，其对包括MRSA、h-VRSA 和VRSA 在内的多株金黄色葡萄球菌生长具有较好的抑制活性，其MIC 值为1～8 μg·mL-1[88-90]。

4 结语与展望

具有抗菌活性的天然间苯三酚类化合物主要分布在桃金娘科及藤黄科植物中，其结构特点与分布有一定的规律：间苯三酚-环聚酮类杂合物与间苯三酚-萜类杂合物是桃金娘科植物中存在的特征性化合物，主要分布在桉属（Eucalyptus）、香桃木属（Myrthus）、红千层属（Callistemon）、桃金娘属（Rhodomyrtus）及番石榴属（Psidium）植物中；其中间苯三酚-环聚酮杂合物抗菌活性显著，部分化合物活性甚至优于现有抗生素。多环多异戊烯基间苯三酚为藤黄科植物特征性抗菌活性物质，主要分布在藤黄属（Garcinia）与金丝桃属（Hypericum）中，其骨架新颖独特，具有良好的开发前景。天然间苯三酚类化合物对革兰阳性菌抗菌效果优异，但对革兰阴性菌活性不明显，且当前大多数化合物在药理活性方面仅做了初步探索，在抗菌机制及构效关系方面缺乏进一步研究。本文通过对具有抗菌活性的天然间苯三酚类化合物的结构及其抗菌活性进行系统归纳总结，以期为该类成分的进一步研究提供参考。

[利益冲突]本文不存在任何利益冲突。