吡仑帕奈治疗伴中央颞区棘波的自限性癫痫合并海马硬化2例

吴玉蕾,刘维亮,艾 戎(贵州医科大学临床医学院儿内科学教研室,贵阳 550004;贵州医科大学附属医院儿科;通讯作者,E-mail:807055@qq.com)

伴中央颞区棘波的自限性癫痫(self-limited epilepsy with centrotemporal spikes,SeLECTS)又称良性Rolandic癫痫,既往也称儿童良性癫痫伴中央颞区棘波,于2022年国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy,ILAE)重新分类和定义为伴中央颞区棘波的自限性癫痫,并归为自限性局灶性癫痫这一分类[1]。SeLECTS是儿童期最常见的局灶性癫痫,约占3～15岁儿童癫痫的8%～25%,发病高峰在7～10岁,好发于男孩,男女比例约3∶2[2]。多数通常在度过青春期缓解,部分患儿病程出现不典型失神发作、负性肌阵挛以及神经心理发育异常非经典表现,甚至演变为睡眠期癫痫性电持续状态(electrical status epilepticus during slow wave sleep,ESES)、睡眠期持续棘慢波(continuous spike-and-waves during sleep,CSWS)、Landau-Kleffner综合征(Landau-Kleffner syndrome,LKS)等严重情况[2-4]。治疗上也存在困难,选择有效、副作用小的抗癫痫药物对于临床医师来说是一个难题。吡仑帕奈(perampanel,PER)是α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid,AMPA)受体拮抗剂,一种新型作用机制的新型抗癫痫药物。本文介绍2例治疗困难且合并海马硬化的SeLECTS患儿,添加吡仑帕奈治疗1月后成功控制发作,以供临床工作参考。

1 病例报告

病例1:患者,男,8岁。3岁7月龄因“1月内抽搐3次”于2018年5月就诊我院。抽搐均表现为双眼向左凝视,头及口角向左歪斜,颜面发青,牙关紧闭,口角流涎,左侧肢体强直抖动,伴双侧眼睑眨动,持续约3～5 min后缓解,发生在刚入睡时。智力、运动发育正常,既往史、个人史、家族史无特殊。神经系统查体无异常体征。颅脑MRI:考虑右侧海马硬化,左侧海马硬化可疑(见图1)。视频脑电图(video electroencephalography,VEEG):在发作间期,睡眠各期双侧额-中央、中颞区可见大量中至高波幅不规则棘慢波,呈近持续性,左侧显著(见图2)。监测到2次全面强直阵挛发作(generalized tonic-clonic seizures,GTCS),脑电图特征为各导联低波幅快节律逐渐变为弥漫性的棘波、棘慢复合波爆发(以左侧显著),均在睡眠中。

图1 例1患者3岁7月脑MR T2-FLAIR像

图2 例1患者3岁7月发作间期VEEG

予奥卡西平(oxcarbazepine,OXC)30 mg/(kg·d)维持治疗,4岁2月龄再次发作,表现为睡眠时出现面部肌肉抽动,时伴口角流涎,1～2次/3月,OXC逐渐加量至45 mg/(kg·d),有面部肌肉抽动,1～2次/月;5岁1月龄加用丙戊酸(valproate,VPA)22 mg/(kg·d),复查头部MRI:双侧海马体缩小,左侧显著(见图3)。5岁7月龄加用左乙拉西坦(levetiracetam,LEV)至45 mg/(kg·d),OXC减停。6岁1月龄复查VEEG,提示发作间期大量癫痫样放电且近1月有面部及口角阵挛性抽动,逐步加用氯硝西泮(clonazepam,CZP)至0.026 mg/(kg·d),联合LEV、VPA治疗,仍有口角抽动,约数秒至1 min,3次/月。6岁3月龄添加吡仑帕奈至0.18 mg/(kg·d),联合LEV,VPA、CZP治疗。6岁9月龄CZP逐渐减停。7岁9月龄复查VEEG提示发作间期痫样放电较6岁1月龄时显著减少。随访至8岁4月龄,PER添加治疗20月,患儿约19个月无惊厥发作,8岁3月龄复查VEEG:正常儿童脑电图(见图4)。患儿可正常上学,仅上学记忆力稍差,复查血常规、肝肾功、电解质无明显异常,PER治疗过程中无明显不良反应。

图3 例1患者5岁1月脑MR T2-FLAIR像

图4 例1患者8岁4月发作间期VEEG

病例2:患者,女,10岁。6岁7月龄因“2 d内抽搐2次”于2019年1月就诊我院。抽搐均表现为左侧嘴角抽动,伴口角流涎,喉部发音,持续约10 s至1 min后缓解,缓解后可回忆。智力、运动发育正常,既往有2次热性惊厥病史,余个人史、家族史无特殊。神经系统查体阴性。视频脑电图:在发作期间,右侧中央、顶、中颞区尖慢波发放,睡眠期著,可波及前颞区。颅脑MRI:双侧海马硬化。逐步加用LEV 40 mg/(kg·d)治疗,因发作频繁LEV逐步加至58 mg/(kg·d),仍有发作,约3～4次/周,发生于刚入睡时,表现为呼之不应、双眼凝视、口角流涎,四肢强直抖动,持续约1～2 min后自行缓解,缓解后乏力、思睡,6岁11月龄加用PER,添加治疗1月后无发作,10岁复查脑电图为正常儿童脑电图。PER治疗过程中无明显不良反应。

2 讨论

SelECTS是一种特发性、局灶性、呈年龄依赖性癫痫综合征,2022年ILAE归为自限性局灶性癫痫。SelECTS发作多发生在睡眠中,典型发作形式半侧面部的局灶性运动性发作,可伴口唇麻木及感觉异常、口角抽动、吞咽困难、流涎等,部分泛化为GTCS[2,4]。部分患儿病程中会出现不典型表现,据不完全统计,如仅考虑患有LKS、ESES和伴有中央颞区棘波的非典型良性儿童癫痫的患者,演变为非经典的频率低至1%～7%。然而,当纳入不太严格的标准时,不同研究显示的频率差异范围较大,波动于9%～52%[3]。这是由于纳入的标准不同。其他的非经典形式还包括发病年龄较早(<5岁)、仅白天发作、发作后Todd′s麻痹、发作难以控制、癫痫持续状态、非典型脑电图改变(非典型棘波形态和位置、失神样痫样波、异常背景)以及不良的神经心理学改变等情况[3,4]。该2例患儿依据其发作形式及VEEG诊断为SeLECTS,2例患儿治疗后仍频繁发作,且例1发病年龄小,均属于非经典型SeLECTS,且合并海马硬化。关于SeLECTS合并海马硬化的报道并不多。Lundberg等[5]在18名SeLECTS患儿中发现有6例患儿存在海马异常,并且这些患儿均伴有同侧脑电图异常。Pan等[6]报道了3例儿童良性局灶性癫痫合并海马硬化的患儿,这些患儿均治疗困难,经颞叶内侧切除术后发作控制,表明海马硬化为原发性致痫,提出儿童良性局灶性癫痫与海马硬化存在一定关联,其机制不清,考虑可能海马硬化在易感儿童期(6～12岁)触发了儿童良性局灶性癫痫。国内一项回顾性研究中指出部分SeLECTS患儿也存在着颅脑结构异常,如海马硬化、白质信号异常,可能与病灶同侧[7]。然而,Gelisse等[8]学者提出SeLECTS患者的脑部病变可能是巧合,并不影响总体的预后,但存在脑结构的损伤会使SeLECTS患者更容易惊厥发作。我们报告的2例患儿均存在海马硬化,癫痫反复发作的原因可能与其有关。SeLECTS合并海马硬化是不是偶然关系,存在一定的争议,需要更大样本的研究来探讨。2例患儿在治疗上也并不顺利,例1患儿先后经4种传统AEDs治疗后仍有反复发作,例2患儿经LEV治疗后疗效不理想,治疗上均存在一定的耐药性。而目前关于SeLECTS耐药性报道甚少。Incecik等[9]的研究发现4岁之前发作、全身性发作、频繁发作(治疗之前≥3次)是SeLECTS初始AED治疗无效的确定危险因素。另外一项国内多中心研究发现双侧Rolandic放电是初始治疗失败的风险因素[10]。Park等[11]学者则提出5岁之前发作和热性惊厥病史预示初始治疗反应不良。2例所报道的患儿均存在初始治疗失败的多种危险因素,但2例患儿在添加PER治疗1月后无癫痫发作,脑电图逐渐恢复正常,治疗效果显著。PER是一种口服的、新型的、高度选择性地作用于突触后神经元的谷氨酸受体拮抗剂,通过非竞争性地抑制AMPA受体可减少谷氨酸介导的突触后的动作电位传导,从而起到抗惊厥作用。与传统AED相比,PER有着广谱抗癫痫性、在人体内具有低清除率、高生物利用度、半衰期长、药物间相互作用小等优点,不良反应少[12]。该2例患儿使用PER治疗后没有发生明显不良反应。SeLECTS虽为自限性,但多数在青春期才会自然消退,该2例患儿添加吡仑帕奈治疗后发作次数明显减少,复查脑电图放电较前明显减少,甚至恢复正常,因此PER作为添加治疗是成功的。目前关于国内PER临床应用报道尚缺乏,本文我们报道了PER成功治疗2例非经典型SeLECTS合并海马硬化患者,为国内首次独立报道。还有研究表明,PER可明显改善癫痫患者脑电图表现,甚至可以减少或消除癫痫患者的自发癫痫样放电[13]。例1患儿初诊时VEEG监测到间歇期近持续性的棘波、棘慢复合波,使用PER前脑电图棘慢波、尖慢波减少不显著,在加用PER后患儿脑电图痫样放电消失;例2患儿经LEV治疗后仍有频繁发作,PER添加治疗后1月后无癫痫发作,复查脑电图为正常儿童脑电图。本文2例PER治疗SeLECTS合并海马硬化疗效显著。

综上所述,SeLECTS是临床中常见的儿童期癫痫综合征,少数患儿演变为非经典型SeLECTS,部分患儿合并海马硬化,治疗上存在困难。吡仑帕奈是AMPA受体拮抗剂,能有效控制发作,减少脑电图癫痫样放电,显著改善患儿的预后。伴中央颞区棘波的自限性癫痫患者随访过程中,如存在治疗困难、顽固性发作,需进一步完善影像学排除结构异常,且当单药治疗失败时,可以将PER作为添加治疗或单药治疗选择方案之一。