西妥昔单抗辅助FOLFIRI化疗方案治疗晚期结直肠癌的临床效果

邵思维,陈宇,卢春

结直肠癌为消化系统恶性肿瘤中常见的一种,在我国恶性肿瘤发病率中居第4位,病死率居第5位[1]。结直肠癌早期通过手术展开治疗可使患者5年生存率达到50.0%,但此病早期多无特异性症状,确诊时多已进入中晚期,错失手术治疗时机[2]。对于晚期结直肠癌患者,当前临床上多行全身化疗,伊利替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶(FOLFIRI)为常用方案,可使患者生存周期在一定程度上得以延长[3]。近年来,关于结直肠癌的临床研究不断深入,分子靶向治疗逐渐被应用于此病治疗中,西妥昔单抗为表皮生长因子受体抑制剂的一种,可特异性结合癌细胞表面的表皮生长因子受体,阻断表皮生长因子结合其他配体,对细胞内信号传导产生阻断作用,达到抑制癌细胞增殖的效果[4]。本研究观察在FOLFIRI化疗方案基础上应用西妥昔单抗治疗晚期结直肠癌的效果,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021年2月—2022年2月于盐城市第一人民医院入院治疗的晚期结直肠癌患者78例,按随机数字表法分为西妥昔单抗组和常规化疗组,每组39例。西妥昔单抗组男22例,女17例;年龄46～78(62.15±8.73)岁;原发癌位置：结肠24例,直肠15例。常规化疗组男21例,女18例;年龄47～78(62.50±8.75)岁;原发癌位置：结肠23例,直肠16例。2组临床资料比较差异不显著(P>0.05)。本研究经盐城市第一人民医院医学伦理会审批。

1.2 病例选择标准 纳入标准：(1)符合《中国结直肠癌诊疗规范(2020版)》[5]中的诊断标准,且TNM分期为Ⅳ期;(2)无法行手术切除;(3)有1个以上可测量病灶;(4)近4周未接受相关化疗、放疗;(5)患者或家属配合签署知情同意书。排除标准：(1)合并重要脏器功能不全、严重基础性疾病患者;(2)已经出现脑、脑膜转移者;(3)合并难以控制的腹水患者;(4)伴精神疾病患者;(5)对本研究涉及药物过敏者。

1.3 治疗方法 常规化疗组行FOLFIRI化疗：盐酸伊立替康注射液180 mg/m2静脉滴注,30～90 min内完成,第1天;注射用亚叶酸钙400 mg/m2静脉推注,2 h左右完成,第1天;氟尿嘧啶注射液400 mg/m2静脉推注,第1天,之后2 400 mg/m2,持续静脉泵入46 h。西妥昔单抗组予以西妥昔单抗辅助FOLFIRI化疗：FOLFIRI化疗方案与常规化疗组一致,西妥昔单抗注射液(德国默克公司生产)500 mg/m2静脉滴注,2 h左右完成,第1天;给药前30 min,予盐酸异丙嗪注射液(广东南国药业有限公司生产)25 mg肌内注射,并予醋酸地塞米松注射液(吉林精优长白山药业有限公司生产)5 mg静脉推注。2组均以14 d为1个治疗周期,持续4个周期。

1.4 观察指标与方法 (1)血清血管新生指标：治疗前后采集2组患者空腹静脉血4 ml,通过放射免疫法检测血清转化生长因子-β1(TGF-β1)、血管内皮生长因子(VEGF)水平;(2)血清肿瘤标志物：治疗前后采集2组患者空腹静脉血4 ml,通过化学发光法检测癌胚抗原(CEA)、糖类抗原19-9(CA19-9)水平;(3)不良反应：采用《国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统——通用不良反应术语标准4.0版》[6]判定与统计2组不良反应发生情况,主要统计3级以上不良反应,包括白细胞计数降低、中性粒细胞降低、恶心呕吐、腹泻、脱发、贫血、肝功能受损、肾功能受损、心功能受损等。

1.5 近期疗效评价标准[7]以实体肿瘤疗效评价标准1.1版为参照,评价2组疗效。完全缓解(CR)：病灶完全消失且持续>4周;部分缓解(PR)：病灶较治疗前缩小>30%,且持续>4周;稳定(SD)：病灶较治疗前缩小≤30%,或增大≤25%;进展(PD)：病灶较治疗前增大>25%。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 近期疗效比较 西妥昔单抗组患者ORR为89.74%,高于常规化疗组的71.80%(χ2=4.044,P=0.044),见表1。

表1 常规化疗组与西妥昔单抗组近期疗效比较 [例(%)]

2.2 血清血管新生指标比较 治疗前,2组TGF-β1、VEGF水平比较差异不显著(P>0.05);治疗后,2组TGF-β1、VEGF水平降低,且西妥昔单抗组低于常规化疗组(P<0.01),见表2。

表2 常规化疗组与西妥昔单抗组治疗前后血清血管新生指标比较

2.3 血清肿瘤标志物比较 治疗前,2组CEA、CA19-9水平比较差异不显著(P>0.05);治疗后,2组CEA、CA19-9水平降低,且西妥昔单抗组低于常规化疗组(P<0.01),见表3。

表3 常规化疗组与西妥昔单抗组治疗前后血清肿瘤标志物比较

2.4 不良反应比较 西妥昔单抗组与常规化疗组各项不良反应发生率比较差异不显著(P>0.05),见表4。

表4 常规化疗组与西妥昔单抗组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

结直肠癌早期症状主要为消化不良、大便潜血等,与大部分消化道疾病症状相似,容易漏诊,因此确诊时多已进入晚期,无法再通过手术治疗[8]。对于晚期结直肠癌,全身化疗为目前主要治疗方法,通过合理用药可杀灭肿瘤细胞,促进患者生存周期延长,但总体疗效不佳。近年来,分子生物技术不断发展进步,分子靶向药物逐渐被广泛应用于结直肠癌治疗后,其可在很大程度上延长此类患者的生存周期。

西妥昔单抗为抗表皮生长因子单克隆抗体的一种,可对表皮生长因子的磷酸化产生良好抑制作用,达到破坏细胞增殖的效果,对血管新生进行阻断,并对细胞凋亡产生诱导作用,抗肿瘤作用良好[9]。本研究结果显示,西妥昔单抗组患者ORR高于常规化疗组;西妥昔单抗组治疗后血清血管新生指标(TGF-β1、VEGF)、血清肿瘤标志物(CEA、CA19-9)水平低于常规化疗组。提示予以晚期结直肠癌患者西妥昔单抗辅助FOLFIRI化疗可有效降低其血清血管新生指标与血清肿瘤标志物水平,并进一步提升疗效。TGF-β1、VEGF在多种恶性肿瘤中均有表达,且表达水平与肿瘤浸润、恶性程度等呈正相关[10]。CEA、CA19-9均为常见糖类蛋白肿瘤标志物,大量临床研究显示,其水平可反映结直肠癌患者治疗效果、预后情况[11-12]。西妥昔单抗可与恶性肿瘤细胞表面的表皮生长因子受体进行特异性结合,并将表皮生长因子与其他配体的结合竞争性阻断,通过络氨酸激酶有效发挥抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡的作用[13]。FOLFIRI化疗方案中,伊立替康为细胞毒类抗肿瘤药物的一种,可对DNA复制、抗可溶性抗原形成产生良好的抑制作用,杀灭肿瘤细胞;5-氟尿嘧啶是抗代谢类肿瘤药物的一种,本身无代谢获取,但进入体内可产生代谢产物,而代谢产物可对胸腺嘧啶合成酶的活性产生良好的抑制作用,致使DNA修复、合成无法完全,最终抑制肿瘤细胞生长;亚叶酸钙为常用生化调节剂的一种,常被应用于5-氟尿嘧啶增效中,进入人体内可代谢产生还原型四氢叶酸,促进三元复合物稳定性提升,使5-氟尿嘧啶抗癌活性增强[14]。通过西妥昔单抗辅助FOLFIRI化疗的方案对晚期结直肠癌患者实施治疗时,可进一步增强抗癌效果,使肿瘤细胞、血管新生得到有效抑制,降低血清血管新生、肿瘤标志物水平,从而达到提升总有效率的效果[15]。

在晚期结直肠癌的全身化疗、分子靶向治疗过程中,相关药物在杀灭肿瘤细胞的同时,也可能对正常细胞产生一定的损伤作用,致使患者发生化疗相关不良反应,增加其痛苦[16]。本研究中,统计2组3级以上不良反应发生情况,包括恶心呕吐、脱发、肝功能损伤、心功能受损等,发现2组差异不显著,但西妥昔单抗组发生不良反应的例数总体较常规化疗组多。提示在晚期结直肠癌治疗中,应用西妥昔单抗辅助FOLFIRI化疗方案总体安全性较高,但治疗过程中仍应全程观察患者不良反应,强化血常规监测、营养支持,并适当展开预防性用药,进一步降低化疗相关不良反应发生率,提升患者临床受益程度[17-18]。

综上所述,在FOLFIRI化疗方案基础上应用西妥昔单抗治疗晚期结直肠癌效果显著,且不良反应较少,安全性较高。但此次研究存在不足,包括样本量小且均一、未行更长期的随访观察等,结论准确性可能受此影响,仍需展开更大规模的研究,以进一步验证晚期结直肠癌行西妥昔单抗辅助FOLFIRI化疗的效果与安全性。

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