生物活性肽对肝损伤的保护作用机制研究进展

张文夷昝丽霞孟烨高宁杜小平付静燕飞

(1.陕西理工大学生物科学与工程学院，陕西 汉中 723000；2.陕西理工大学茶叶种植与加工研究所，陕西 汉中 723000；3.陕西省“四主体一联合”茶产业校企联合研究中心，陕西 汉中 723000；4.安康市富硒产品研发中心，陕西 安康 725000)

肝脏是人体重要的代谢器官，全球每年约有2万人死于肝病，其致病因素包括酒精、药物和病毒感染等。肝损伤不仅对机体代谢功能造成影响，还能引发肝炎、肝硬化甚至肝癌，严重威胁人体健康[1]。因此，寻找安全高效的保肝方法成为当前研究的热点之一。据统计，中国超过1/5的人口患有不同形式的肝病，肝病药物消费已居全球首位，但治疗肝损伤的药物数量少，胃肠道副作用明显，相关治疗药物亟待开发[2]。生物活性肽作为一类具有特定生物功能的小分子肽广受关注。研究表明，生物活性肽具有抗氧化、抗炎、抗纤维化等多种生物活性，对肝脏具有一定保护作用，能促进肝细胞修复和再生，为肝脏疾病的治疗提供了新的方向[3]。本文旨在对生物活性肽肝损伤的保护作用进行综合梳理，以期为肝损伤的预防和治疗提供新的思路和方法。

1 生物活性肽对不同类型肝损伤的保护作用

1.1 酒精性肝损伤的保护作用

生物活性肽能激活酒精代谢酶活性加快酒精在肝脏的代谢速率。王芸[4]研究发现，600mg·kg-1扇贝酶解肽能有效降低小鼠醒酒时间，显著增强小鼠肝脏乙醇脱氢酶(ADH)和乙醛脱氢酶(ALDH)活力，对急、慢性酒精肝损伤均有治疗作用。生物活性肽可以通过增强内源性抗氧化物酶活性、降低炎症反应减轻肝损伤程度。刘睿等[5]研究表明，人参低聚肽能提高大鼠肝组织中SOD、GSH、GSH-Px活性，调节体内自由基平衡，实现对急性酒精肝损伤的保护。此外，蔡转章[6]表明豆粕肽能显著降低酒精诱导的肝损伤中CYP2E1、IL-6、TNF-α等炎症因子含量。其他来源的生物活性肽，如银杏叶肽、玉米肽和鱼皮低聚肽，对酒精性肝损伤也有显著的治疗作用[7-9]。

1.2 化学性肝损伤的保护作用

王予菲[10]等建立了CCl4诱导的细胞损伤模型，以验证海葵寡肽在肝损伤背景下的潜在保肝作用，结果表明，200μg·mL-1海葵寡肽使细胞增殖率提高到40.4%，细胞形态恢复到正常细胞。Liu等[11]发现，富硒大豆肽能抑制肝脏α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)合成，增加基质金属蛋白酶9(MMP9)的mRNA表达量，提高肝细胞存活率，并通过抑制肝星状细胞活化来缓解肝纤维化。

1.3 药物性肝损伤的保护作用

吕正兵等[12]研究发现，灌胃15mg·kg-1的鲨鱼肽能显著降低(乙酰氨基酚)APAP诱导的肝损伤小鼠血清中的转氨酶含量，保护肝脏线粒体结构和形态的完整性。王月振[13]研究表明，厚壳贻贝肽在体外表现出良好的抗氧化和抗炎作用，能显著降低细胞内活性氧自由基和炎症因子(IL-6、IL-1β、TNF-α)的含量，对APAP诱导的人肝癌细胞HepaRG损伤具有保护作用。张良等[14]研究表明，人工合成精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)活性肽能改善(环磷酰胺)CTX对HL7702细胞生长的抑制作用，并显著拮抗细胞凋亡。

1.4 其他诱发性的肝损伤的保护作用

除上述常见肝损伤外，生活活性肽对热应激、金属暴露、睡眠剥夺等因素导致的肝损伤也具有治疗效果。Chen等[15]研究发现，西瓜籽肽可减少活性氧(ROS)积累，减轻热休克反应。赵栋皓等[16]研究发现，羊骨胶原肽与镉的螯合率达到47%，表明肽能降低肝内镉残留。Ju等[17]研究表明，80mg大豆肽与20μg·mL-1AlCl3螯合率达到95%，显著高于大豆蛋白，同时大豆肽能减轻慢性铝中毒引起的氧化应激。易冲[18]研究表明，鲣鱼肽能恢复小鼠生物钟基因表达震荡周期正常化，改善睡眠不足引起的肝损伤。

2 生物活性肽保护肝损伤的作用机制

2.1 减少机体氧化应激

氧化应激在肝损伤的发生和发展过程中起着至关重要的作用，生物活性肽可以增强内源性抗氧化酶(SOD、GSH-Px、CAT、POD)的活性[19]。其能通过调控Kelch样环氧氯丙烷蛋白-1(Keap1)-核因子E2相关因子2(Nrf2)-抗氧化反应元件(ARE)信号通路，减少肝细胞氧化应激损伤。蜂毒溶血肽、厚壳贻贝寡肽、短肽(Pro-His-Pro，PHP)、三斑海马肽均能通过激活该通路，上调Nrf2、Keap1基因和蛋白表达水平，进而调控下游SOD、CAT和GSH的表达[20-22]。除此之外，沉默信息调节因子1(SIRT1)/叉头框蛋白O1(FoxO1)通路也与氧化应激密切相关，司华新[23]研究发现，美蠊小肽可以增加小鼠肝脏中SIRT1基因和蛋白的表达量，降低FoxO1基因和蛋白的表达量，从而对CTX造成的肝损伤起到保护作用。

2.2 抑制细胞凋亡

Bcl-2家族蛋白是控制线粒体相关的凋亡因子释放的主要调节蛋白，根据其作用可以分为抗凋亡蛋白(Bcl-2、BclXL)和促凋亡蛋白(Bax、Bad、Bim)。促凋亡蛋白能介导线粒体外膜通透性，当线粒体通透性增加，细胞色素C进入细胞质促进Caspase-9激活，启动Caspase连锁反应，从而导致细胞凋亡。绿测花海葵肽、羊骨胶原肽、玉米肽均能通过下调Bax、Caspase-3、Caspase-9，促进Bcl-2基因及蛋白表达水平，抑制肝细胞凋亡。此外，研究发现，鲨肝肽能抑制Fas基因表达，达到抗肝细胞凋亡的作用[12]。富硒大豆肽[24]能通过调节外源性通路TNF-α/Casp3抑制L-O2细胞凋亡。

2.3 抑制炎症反应

生物活性肽能降低受损肝细胞中炎症因子(IL-6、IL-12、IL-1β、IFN-γ、TNF-α、iNOS)的含量，增加抑炎因子(IL-4、IL-10)的表达。NF-κB信号通路是调控炎症的重要通路，通常NF-κB、p65与IκB相互作用保存在细胞质中，当IκB磷酸化，致炎因子p-p65解离出来，进入细胞核，与DNA结合，促进下游炎症基因表达[25]。羊乳乳清蛋白寡肽和红头虾肽可以抑制该通路，减少小鼠体内炎症因子表达，发挥抗炎作用，达到保肝效果[26，27]。

2.4 构效关系研究

2.4.1 分子量与保肝活性的关系

王越[28]研究表明，1-3kDa苦荞活性肽对过氧化氢建立的HepG2细胞氧化应激模型有更好的保护作用。此外，200-3kDa的贝类肽其鲜甜味氨基酸占总氨基酸的53.5%，且能更有效降低体内脂质过氧化产物堆积，改善肝细胞损伤[29]。综上所述，小分子生物活性肽的保肝活性更强，可能与其具有更多的活性位点，且易于进入靶器官参与生理代谢调节有关。

2.4.2 氨基酸组成与保肝活性的关系

生物活性肽中的疏水氨基酸(Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Met)能增加多肽与脂质靶的相互作用，有利于增强机体抗氧化效果，达到保肝护肝效果[30]。此外，与芳香族氨基酸不同支链氨基酸(BCAA，Leu、Ile、Val)主要通过骨骼肌代谢，不会给肝脏带来代谢负担，且更容易被肠道选择性肽载体吸附转运进入血液，从而高效进入肝脏，表现出更强的保肝活性。

3 小结

生物活性肽通过减少机体氧化应激和抑制炎症反应等机制，对不同类型的肝损伤均表现出显著的保护作用，包括酒精性肝损伤、化学性肝损伤、药物性肝损伤、免疫性肝损伤以及其他诱发性肝损伤。同时，生物活性肽发挥其保肝作用通常还与分子量大小、氨基酸组成等密切相关。综上，生物活性肽作为一种潜在的肝保护剂，对于预防和治疗肝损伤具有重要的临床意义。然而肝损伤致病机理复杂，各机制之间交互影响，其具体的作用机制和构效关系仍需要进一步深入研究。后期研究可以从代谢组学、临床医学等多角度、深度挖掘其价值，从而为生物活性肽的实际应用提供可靠的理论依据。