心脏瓣膜钙化对老年冠心病病人预后的影响

查志敏 刘欢 王向明 李秋爽 郭妍

心脏瓣膜钙化(cardiac valve calcification,CVC)是指以主动脉瓣及二尖瓣为主的心脏瓣膜的慢性退行性变。主动脉瓣较二尖瓣承受的压力更大,因而发病率更高。瓣周组织发生纤维化和钙质沉积,使原本柔软的瓣叶变形且硬度增加,导致瓣膜结构和功能异常[1]。传统观念认为,CVC是一种良性病变,通常不会影响血流动力学或者引起症状。但相关研究发现,CVC与心血管事件风险增加有关[2-3]。尽管如此,与CVC相关的心血管事件风险增加的机制并不完全明确。

有研究证实,CVC无论是在组织病理学方面,还是在危险因素上,与动脉粥样硬化都有着相似之处。这可以解释为微钙化参与了粥样斑块形成,并且可能破坏易破裂区域的稳定性。不仅如此,在血管壁中,弹性层的钙化也是导致动脉僵硬的一个重要因素[4]。Otto等[3]的研究发现,即使调整了冠状动脉钙化的因素,心血管死亡率的增加仍与CVC相关。类似的,在临床实践中,可以看到一些冠心病病人即使在高龄期也没有表现出CVC,反之,部分CVC病人也未共存动脉硬化。这表明心血管系统的共钙化并不是使CVC相关心血管风险增加的唯一解释。CVC是随冠心病的发生随机出现,还是因特定的机制引起,目前尚不清楚。本研究就老年冠心病病人CVC的相关危险因素以及对预后的影响进行探讨,以期为预防和延缓CVC的发生、改善老年冠心病病人的预后提供依据,也为寻找治疗CVC的药物靶点提供思路。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选取2013—2016年在南京医科大学第一附属医院老年心血管科住院的140例老年冠心病病人,其中男108例,女32例,年龄60～98岁,平均(78.58±11.88)岁。纳入标准:(1)年龄≥60岁;(2)经冠脉造影或冠脉 CT 血管成像(computed tomography angiography,CTA)证实,左主干、左前降支、左回旋支、右冠状动脉及其主要分支中至少有1支管腔狭窄≥50%。排除标准:(1)既往有风湿性心脏瓣膜病或其他先天性心脏瓣膜疾病;(2)既往存在肿瘤、免疫系统疾病、严重肝肾功能不全[转氨酶≥3倍正常值上限,肾小球滤过率(eGFR)<30 mL/min]、甲状腺功能异常者;(3)存在左室功能不全,左心室射血分数<50%。本研究通过本院伦理委员会批准(伦理批号:2022-SR-185)。研究对象均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集:收集病人的临床资料,如年龄、性别、身高、体质量、既往病史(包括糖尿病史和高血压史)、吸烟史及服药情况。

1.2.2 实验室指标:病人隔夜禁食8 h以上,留取空腹静脉血行实验室指标检测,包括血常规、肝肾功能、空腹血糖、血脂、血电解质、糖化血红蛋白、凝血功能、甲状腺功能、心肌损伤标志物、B型钠尿肽前体、1,25羟维生素D3[1,25(OH)D3]等指标。

1.2.3 心脏超声的评估:选用飞利浦 EPIQ7C 多普勒彩色超声仪(探头型号X5-1、S5-1,探头频率1.0～5.0 MHz)进行超声检查,记录左房内径(left atrial diameter,LAD)、左室舒张期内径、左室收缩期内径、左室射血分数、心脏瓣膜的钙化情况。CVC定义为心脏瓣叶或瓣环存在至少1个>1 mm的强回声区。

1.2.4 颈部血管超声的评估:病人取仰卧位,设置探头频率为10～12 MHz,采用飞利浦 EPIQ7C多普勒彩色超声仪,于纵切面和横切面扫查颈总动脉及膨大处。主要测量颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-media thickness,CIMT)以及颈动脉斑块发生情况。

1.2.5 冠脉狭窄程度评定:采用Gensini评分进行评定。首先依据病人冠脉狭窄情况计分:管腔狭窄≤25%计1分,26%～50%计2分,51%～75%计4 分,76%～90%计8 分,91%～99%计16 分,100%计32分。然后根据不同冠脉节段分配系数:左主干为5.0,左前降支近段为2.5,左回旋支近段为2.5,左前降支中段为1.5,第2对角支为0.5,后侧支为0.5,其他冠脉节段为1.0。再将管腔狭窄程度得分乘以对应的节段评分系数,各病变冠脉节段积分相加即为该病人的Gensini评分。

1.2.6 随访:采用电话询问及查询本院就诊记录的方式进行随访,出现主要不良心脑血管事件(major adverse cardiac and cerebral events,MACCE)或随访满5年视为随访结束,研究截止时间为2021年12月。MACCE包括:短暂性脑缺血发作、缺血性脑卒中、急性冠脉综合征、冠脉再次血运重建、因心衰再次入院治疗以及全因死亡。

2 结果

2.1 临床资料分析 共纳入140例老年冠心病病人,其中CVC病人58例,与无CVC组相比,CVC组病人年龄更大,血红蛋白、血小板、BMI、白蛋白、TC、LDL-C及eGFR较低,尿素氮、肌酐水平较高,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01),见表1。

表1 CVC组和无CVC组病人的临床基本资料

2.2 心脏超声分析 与无CVC组相比,CVC组左室收缩末内径较大,左室射血分数、左室短轴缩短率更低,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表2 CVC组和无CVC组病人心脏彩超参数比较[M(Q1,Q3)]

2.3 颈部血管超声分析 CVC组检出颈动脉斑块54例(98.2%),检出率明显高于无CVC组(P<0.01),2组CIMT差异无统计学意义。见表3。

表3 CVC组和无CVC组病人颈动脉斑块检出率、CIMT比较

2.4 临床转归分析 CVC组发生MACCE 23例(39.7%),其中14例(24.1%)死亡,7例(12%)发生不良心血管事件,2例(3.4%)发生不良脑血管事件。无CVC组发生MACCE 10例(12.2%),其中5例(6.1%)死亡,3例(3.7%)发生不良心血管事件,2例(2.4%)发生不良脑血管事件。2组MACCE发生率差异有统计学意义(χ2=14.219,P<0.01)。

Kaplan-Meier生存分析显示,CVC组 1 年无MACCE生存率为90.0%,无CVC组为97.4%;CVC组 3年无MACCE生存率为66.9%,无CVC组为86.6%,2组比较,差异均有统计学意义。2组无全因死亡生存率比较,差异有统计学意义,CVC组预后更差,见图1。

图1 老年冠心病病人无MACCE以及无全因死亡的 Kaplan-Meier 生存分析

2.5 危险因素分析 使用 Cox 模型探讨MACCE的影响因素,首先进行单因素分析,将单因素 Cox 分析中P<0.15的自变量年龄、CVC、白蛋白、TC、尿素氮、LAD纳入多因素分析,结果显示尿素氮、TC、LAD、CVC是老年冠心病病人发生 MACCE 的相关影响因素(P<0.05)。CVC组发生 MACCE 的风险是无CVC组的2.350倍。同样,对全因死亡进行多因素Cox回归分析,结果显示尿素氮、TC、LAD的风险仍然存在(P<0.05),而CVC不是老年冠心病病人全因死亡的影响因素。见表4。

表4 老年冠心病病人发生MACCE和全因死亡的多因素 Cox 回归模型

3 讨论

随着我国老龄化人口比例的增加,退行性瓣膜病的发病率不断升高[5]。既往研究显示,在不同的疾病中,衰老、糖尿病、高脂血症、慢性肾脏疾病、钙磷代谢等与不同类型或重叠的心血管系统钙化相关[6]。本研究中,我们纳入了明确诊断的老年冠心病病人,发现有无合并瓣膜钙化与是否存在糖尿病、高血压、吸烟史以及钙磷代谢并没有表现出统计学关联。这也说明了老年人群发生冠状动脉粥样硬化与发生瓣膜钙化的危险因素存在着重叠性。或者说,老年人的CVC是动脉粥样硬化发生在心脏的表现形式。这一点也得到了其他研究的肯定[7]。

有意思的是,有学者对这一假设提出了质疑,因为许多瓣膜钙化病人没有共存的血管疾病,反之,很多患有冠状动脉疾病的病人并无瓣膜钙化[8]。而且,尽管已经发现CVC与临床心血管事件有关,但相对于公认的危险标记物来说,CVC的预测价值尚未显示出优势[9]。这也说明,CVC可能存在单独的发病机制,并不是传统观念认为的CVC是一个衰退性的改变。这种差异以及二者之间相关性的机制目前还不清楚,需进一步研究明确。

在本研究中,CVC组和无CVC组冠脉狭窄程度相似,病史相似,但CVC组年龄更大,TC、LDL-C更低,肾功能更差,心功能也更差。血脂代谢异常一直被认为是 CVC 的重要危险因素之一,尤其是TC及相关脂蛋白。除了脂质本身在瓣膜内皮沉积引起直接损害之外,还会激活局部炎症反应,启动钙化相关信号通路。但在本研究中,我们对血脂谱进行了分析,CVC组TC、LDL-C偏低,而TG、HDL-C和脂蛋白(a)都没有显示出差异。我们考虑这与本研究的所有老年冠心病的病人都在进行降脂药物的治疗(他汀类药物或联合依折麦布)有关,2组病人的血脂会受到药物本身以及服药医从性的影响,CVC组表现出的低TC、低LDL-C趋势可能存在偶然性。在已进行二级预防的冠心病人群中,血脂谱对于CVC发展的作用可能会弱化。既往也有研究表明,接受他汀类药物治疗的病人进一步降低LDL-C,并不改变斑块的钙含量[10]。另外,治疗钙化性主动脉病的随机临床试验表明,他汀类药物不能减缓主动脉狭窄的进展[11-12]。也有研究发现,CVC的存在与更差的血流动力学和功能状态相关,这与背景心血管疾病,特别是与冠心病无关[13]。在本研究中,除了冠脉狭窄程度,CVC组也表现出更差的心脏功能,潜在解释可能是CVC的瓣膜血流动力学效应。与正常瓣膜病人相比,瓣膜心脏病病人可能由于压力或容量超负荷而改变了心功能和血流动力学。

在既往的研究中,各种人群均能发现CVC是心脑血管事件的独立危险因素,如心肌梗死或缺血性卒中等[14-15]。对本研究人群进行生存分析发现,CVC组发生MACCE事件的比例更高,全因死亡率也更高。CVC组 3年无MACCE生存率为66.9%,而无CVC组达到86.6%。多因素Cox回归分析提示CVC是MACCE的独立危险因素,但不是全因死亡的独立危险因素。我们认为,比起TC、尿素氮、LAD,对于老年冠心病病人的全因死亡,CVC的影响作用是弱的。Saran等[16]的研究也表明,CVC没有增加死亡率,但会使预后恶化。

综上所述,在传统的临床工作中,CVC多是被忽略的存在,但会以这样或那样的方式使潜在的疾病及其治疗复杂化。长久以来,外科对CVC的重视程度远超过内科,因为CVC在涉及心脏瓣膜手术时增加了手术方案的复杂性和困难[17]。相比之下,内科并没有相应的有针对性的治疗措施。尽管目前对 CVC 的发病机制已有大量研究,但是具体机制的了解仍有限,明确CVC的发病机制、寻找可能的治疗靶点任重而道远。