膝骨关节炎相关炎性因子研究进展

娄本敬 次旺 严华韬 强巴旦增 谢露 郭婉琴 高旌洋 边巴

【摘 要】 膝骨关节炎是骨关节炎中最常见的类型。目前，其发病机制尚未完全清楚。随着人们对膝骨关节炎发病机制不断深入的研究，相关炎性因子的作用逐渐被人们所认识。膝骨关节炎主要促炎性因子包括白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、白细胞介素-18等。促炎性因子使软骨代谢发生紊乱出现炎症，并通过核转录因子-κB、MAPK信号通路调控炎症因子上调破坏软骨代谢，在膝骨关节炎发生发展的过程中起着重要作用。主要抗炎性因子包括白细胞介素-4和白细胞介素-10，通过抑制免疫活性抑制促炎性因子的释放，起到保护关节软骨的作用。今后，应进一步研究炎性因子以及多因子之间的关联机制对膝骨关节炎发病的影响，为治疗膝骨关节炎提供新的思路和策略。

【关键词】 膝骨关节炎；发病机制；炎性因子；促炎性因子；抗炎性因子；研究进展；综述

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种严重威胁人类健康的慢性疾病，主要表现为关节疼痛、肿胀、压痛、僵硬、活动受限和关节畸形等［1］。膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）约占OA的85%。在中国症状性KOA总患病率为14.6%，且随着年龄的增加患病率不斷上升［2］。随着人口老龄化日益严重，患症状性KOA的人数可能会持续增加，不仅损害患者身心健康，还加重经济负担。OA一直被认为是使关节软骨逐渐退化的非炎症性“关节软骨的磨损”疾病。但是现有的研究提示，滑膜炎症产生的介质导致的关节疼痛和软骨退变，可能在OA的发生、发展中起着重要作用［3］。在OA发病过程中，疾病的持续时间和严重程度会随炎性因子的产生和相互作用发生变化［4］。炎性因子是KOA患者产生疼痛症状的主要原因，许多炎性因子都可以在患者的生理学指标中检测出来。炎性因子参与KOA的代谢，对关节内环境的稳定起重要作用，了解KOA相关炎性因子对于发病机制的研究不可或缺。

1 炎性因子的作用

炎症在KOA发展中起着重要作用，也是慢性疼痛产生的主要因素。研究发现，KOA炎症过程始于滑膜免疫系统的激活，在这个过程中起关键作用的是“损伤相关分子模式”（DAMPs），它代表了软骨降解过程中产生的小片段，这些小片段从细胞外基质（ECM）释放到关节间隙中［5］。DAMPs刺激滑膜成纤维细胞和巨噬细胞产生炎性介质，导致滑膜和软骨出现损伤［6］。因此，滑膜炎症是KOA患者的主要炎症特征，KOA滑膜炎可导致关节软骨持续退化［7］。当KOA发生时软骨开始降解，软骨碎片散落在关节中，并与滑膜液中的炎症介质发生反应，产生促炎性物质，激活软骨细胞并合成金属蛋白酶增加软骨的降解［8］，炎症反应不断循环，最终导致关节受损。为了抵消炎症反应，滑膜和软骨可能产生抗炎细胞因子［9］。作为关节内的一种反应，滑膜炎症产生的炎性因子可能通过产生敏感或激活感觉神经调节疼痛，并且这种反应与疼痛呈正相关［7］。研究表明，炎性因子是OA疾病改变的潜在靶点，但目前尚不清楚是哪一种［10］。根据炎性因子的不同作用可以分为促炎性因子和抗炎性因子，两者在维持KOA内环境稳定中起着重要作用，并参与新陈代谢［11］。正是由于促炎性因子与抗炎性因子在关节内环境的失衡，使KOA处于一种低度炎症状态［12］。因此，了解KOA的炎性因子对于疾病的发生、发展以及治疗具有重要意义。

2 促炎性因子

促炎性细胞因子介导多种免疫反应，并通过调节核转录因子-κB（NF-κB）和MAPK信号通路释放炎症介质，从而导致关节软骨稳态丧失，加速关节损伤。其中，与KOA相关的促炎性因子主要有白细胞介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6、IL-18、IL-17、IL-15等［13］。

2.1 IL-1β、TNF-α和IL-6 IL-1β、TNF-α和IL-6是OA早期高表达的促炎性因子，同时也是引起KOA患者疾病初期产生疼痛的主要原因。研究发现，KOA促炎性因子IL-1β、TNF-α水平随疼痛加重而降低，而IL-6水平随着疼痛的减轻而降低［14］。OA是一种慢性炎症，IL-1β是导致产生慢性炎症的关键因素之一；OA疼痛的发展是IL-1β信号传导的主要作用［15］。TNF-α和IL-1β在OA关节损伤中起着主要作用，两者在软骨的降解和修复过程中产生不平衡，导致KOA的发生［16］。有研究发现，KOA在发病过程中主要通过调控NF-κB、MAPK信号通路释放IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎性因子，并上调基质金属蛋白酶-13（MMP-13）及其下游促炎性因子的表达，最终引起关节软骨的降解；而在OA小鼠外源性高级氧化蛋白产物的刺激下，可以进一步激活MAPK通路，增加软骨细胞中TNF-α和IL-1β的表达，加速KOA的进展［16-17］。因此，抑制IL-1β和TNF-α的表达及其生物效应，有可能成为治疗KOA的有效途径。IL-6作为炎症、免疫应答的介质，与TNF-α和IL-1β在KOA早期疼痛中起着重要作用，KOA患者中TNF-α、IL-1β、IL-6水平明显高于健康者，且这3种促炎性因子在早期的表达均高于晚期［18］。TNF-α能增加一氧化氮、前列腺素E2表达，同时也能诱导IL-6表达的增加，进一步加重KOA患者的疼痛［19］。在目前的研究中，IL-1β和TNF-α水平与血清代谢产物显著相关，这也就能解释KOA患者在疼痛和组织损伤时出现的免疫紊乱［14］。这种促炎性因子造成的免疫紊乱有望成为潜在的治疗KOA疼痛的方法。

2.2 IL-18 IL-18是IL-1超家族的一部分，其结构与IL-1β相似，能够刺激滑膜和软骨细胞的炎症反应。研究发现，KOA患者血清中IL-18通过影响MMP-3的表达，从而破坏关节软骨［20］。IL-18的分解代谢作用在软骨细胞炎症和凋亡中发挥重要作用，它通过诱导软骨细胞降解激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，从而促进OA的发生、发展［21］。IL-18水平与KOA疾病严重程度相关，在OA病理学中，凋亡巨噬细胞中的炎性小体上调促炎细胞因子IL-18的产生［22］。郭静等［23］研究表明，OA软骨和滑膜组织中IL-18的高表达可能会激活NF-κB信号通路，同时NF-κB信号通路的激活可能使血管内皮生长因子（VEGF）基因表达上调，共同加速OA的发生、发展。

2.3 IL-17 IL-17是一种多效性细胞因子，与自身免疫性疾病有关，主要是由IL-17的辅助性T细胞和肥大细胞分泌。IL-17诱导软骨细胞的产生，并刺激OA中的成纤维细胞和软骨细胞，刺激软骨破坏因子的产生，并促进滑膜浸润［24］。IL-17在炎症性关节炎的发病机制和进展中起着重要作用，在骨组织中IL-17诱导骨吸收，加重骨丢失，导致关节软骨破坏［25］。KOA患者血清和关节滑液IL-17水平与KOA影像学图像呈正相关［26］。IL-17基因多态性通过影响IL-17细胞因子的激活和促炎功能，被认为是炎症性自身免疫性疾病的潜在原因［25］。

2.4 IL-15 IL-15是一种非常重要的致炎症细胞因子，由巨噬细胞、树突状细胞、角质化细胞与上皮细胞产生。IL-15在OA中的作用主要表现在疾病症状上（以疼痛为主），疾病早期滑液中的IL-15水平升高；IL-15显著增加了MMP-1和MMP-3的释放，但与关节结构严重程度无关［27］。IL-15被认为是OA治疗的候选靶点，相关研究发现，KOA患者关节软骨及血清中的IL-15表达水平均较正常人升高，并且IL-15与MMP-7的表达呈正相关［28］。

3 抗炎性因子

OA炎症反应主要是由炎性因子和其他介质介导，而抗炎性因子可以起到调节作用，并对关节起保护作用［26］。洪梅等［29］研究证明，TNF-α、IL-6与TGF-β、IL-10有显著的相关性，随着体内TNF-α和IL-6水平的升高，抗炎症介质延迟释放不能及时抑制炎症介质的释放，炎症介质升高出现过度的炎症反应，抗炎介质升高出现过度的抗炎症反应，炎症介质与抗炎症介质发生失衡。与KOA发病机制有关的抗炎性细胞因子主要是IL-10和IL-4。

3.1 IL-10 IL-10是一种抗炎因子，具有很强的抗炎及免疫抑制活性，它能抑制IL-2、γ干扰素及促炎因子的产生和释放，并与抗炎介质有协同作用。有研究认为，IL-10主要通过激活JAK-STAT通路发挥生物学作用［30］。IL-10在软骨中发挥软骨保护作用，控制软骨细胞代谢，而在糖尿病患者中，高血糖导致IL-10保护软骨的能力下降，这也是糖尿病与OA相互发挥作用的证据［31］。IL-10在滑膜成纤维细胞和软骨样本中具有一些促炎作用，但在刺激软骨细胞时具有抗炎作用［32］。已有研究表明，IL-10与TNF-α比值降低与KOA严重程度相关，若将IL-10/TNF-α比值与软骨损失和关节间隙狭窄的放射学证据相关联，或许可以揭示对疾病进展敏感的系统生物标志物，有助于临床决策［33］。

3.2 IL-4 IL-4在软骨代谢过程中，通过抑制IL-1诱导软骨细胞合成MMPs，起重要的软骨保护作用。有研究发现，OA患者血清中的IL-4溶解型受体（sIL-4R）水平明显高于正常对照组［34-35］。血清sIL-4R水平与OA严重程度相关，临床可将其作为评估病情严重程度的指标之一［35］。IL-4在体内具有镇痛作用，但可能不会通过VEGF，因此IL-4在未刺激的OA软骨外植体中没有软骨保护作用，而对细胞因子刺激的软骨细胞、机械刺激的人软骨外植体和多种体内动物模型具有软骨保护作

用［32］。此外，膝关节滑液中IL-6/IL-4比值已确定作为关节置换术后假体感染的诊断标志物，可以为抗菌治疗提供持续指导，监测手术治疗的有效性［36］。

4 小结与展望

綜上所述，KOA相关炎性因子与疾病的发生、发展存在相关性。OA滑膜液中的蛋白可以诱导炎症的发生，并导致关节内环境的代谢发生紊乱，随着关节内环境的改变，出现抗炎因子和促炎因子的抗衡。促炎性因子有助于炎症介质的释放并破坏关节软骨，而抗炎性因子可以抑制促炎性因子的作用并延缓KOA的发生。这些炎性因子使关节软骨退化加重，进一步导致OA的发生。KOA主要促炎性因子包括IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-18、IL-17、IL-15等。这些促炎性因子在KOA发生、发展过程中起着重要作用，使软骨代谢发生紊乱出现炎症，并通过NF-κB、MAPK信号通路调控炎症因子上调破坏软骨代谢。KOA主要抗炎性因子包括IL-4和IL-10，它们通过抑制免疫活性抑制促炎性因子的释放，起到保护关节软骨的作用。KOA中的促炎性因子与抗炎性因子相互作用并保持一种平衡的状态，一旦这种平衡状态被打破造成关节软骨损伤，炎症释放到关节组织中，就会产生红肿、疼痛等临床症状。

KOA发病原因复杂，目前大多数是单因子机制的研究，虽也涉及到多因子之间的关联，但大多只是在检测水平上相关，进一步研究KOA炎性因子发病机制以及多因子之间的关联机制，对KOA发病机制的阐述非常重要，为KOA的治疗提供新的思路和策略。

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收稿日期：2023-08-25；修回日期：2023-10-15