蒽环类药物致心脏损伤研究进展

张万群,徐云虎,曾秋蓉,胡建川

作者单位： 408000 重庆市,重庆大学附属涪陵医院内科(张万群、徐云虎),全科(徐云虎、曾秋蓉、胡建川)

蒽环类药物是目前临床上治疗的基础化疗药物之一,但药物导致的心脏毒性损害了患者长期生存和生活质量,严重限制其临床应用[1]。目前,心脏毒性由许多不同的参数定义,其中心指标是代表左室收缩功能的左室射血分数,一般认为低于52%的左室射血分数为异常,提示心脏功能受损[2]。蒽环类药物相关心脏毒性发病机制涉及到多种复杂的因素,本文从发病机制、治疗两方面综述了蒽环类药物相关心脏毒性的研究进展。

1 发病机制

1.1 氧化应激 蒽环类具有醌结构,由其他氧化还原酶介导,使药物作为电子受体,诱导自由基产生,当自由基产生过量时,其形成和消除之间的不平衡会引起氧化应激,最终导致脂质过氧化作用对细胞膜的破坏[3-4]。Kim等[5]研究支持了氧化应激是蒽环类诱导心脏毒性共同观点。与此同时抗氧化能力下降也是导致心肌损伤的因素。Vejpongsa等[4]研究观察到阿霉素毒性产生的自由基会导致谷胱甘肽水平的改变,进而影响细胞对阿霉素的敏感性。Doroshow等[6]研究同样证实谷胱甘肽过氧化物酶1抗氧化酶的失调,在接受阿霉素治疗的心脏组织容易受到损伤。Wenzel等[7]研究中抗氧化酶锰超氧化物歧化酶可中和因阿霉素(DOX)使用所引起心脏毒性的影响,但其缺乏会产生有毒的醛如4-羟基壬烯醛导致脂质过氧化,使小鼠更易受到DOX诱导心脏和血管损伤。此外,Chaiswing等[8]研究已经证明线粒体抗氧化酶锰超氧化物歧化酶的上调可抵消蒽环类暴露引起的心脏毒性效应,超氧化物歧化酶表达和活性的丧失本身可解释在蒽环类治疗的癌症患者中观察到的延迟性心肌病,提供了超氧化物歧化酶缺失和延迟性心肌病之间强有力的联系。相关研究证明了抗氧化系统的降低和氧化应激的增强在蒽环类诱导的心脏毒性中起重要作用[9]。在临床观察中,蒽环类引起血液生化参数如脂肪酸结合蛋白、脑利钠肽和心脏超氧化物歧化酶的改变可反映DOX介导的心脏毒性。

1.2 细胞凋亡 凋亡是研究最广泛的细胞死亡形式,表现为细胞萎缩、线粒体膜电位消失和通透性改变,最终形成完整的凋亡小体,并被相邻细胞有效吸收和降解。Sardão等[10]研究显示蒽环类药物对心肌细胞凋亡产生影响,通过激活凋亡信号,触发固有的线粒体(内源性)和死亡受体(外源性)两条凋亡途径导致心肌细胞凋亡[11]。既往研究报道,损伤线粒体膜通透性,有助于线粒体通透性转换孔道的开放,从而促进线粒体膜电位降低,这些变化通过线粒体依赖的途径触发细胞凋亡[12-13]。同时,外源性凋亡主要由细胞表面凋亡受体和肿瘤坏死因子(TNF)受体及其相应的同源配体启动;某些TNF细胞因子的血清水平在近期被证明是阿霉素介导的心脏毒性显著标志物[14-15]。Octavia等[16]研究表明,阿霉素导致的心肌细胞凋亡也可由Toll样受体(TLR)并通过炎性核因子-κB(NF-κB)TLR-4信号共同发挥作用;另外,经蒽环类处理的心肌细胞中白介素(IL)-1β和IL-18的分泌增加,使炎性小体和胱天蛋白酶的活化,发生细胞凋亡[17]。在不同的研究中都证实凋亡在蒽环类所导致的心肌损伤如Hanf等[18]研究显示,蒽环类诱导的心肌细胞损伤中组蛋白脱乙酰酶表达下调,并伴有细胞凋亡;Tacar等[19]研究报道蒽环类下调了内源性抗凋亡因子Bcl-2的mRNA水平,上调了促凋亡因子Bax的mRNA水平,从而将平衡转向促凋亡信号传导。近期研究发现在DOX诱导的心肌凋亡可通过热休克蛋白与氧化应激无关的方式诱导,其通过激活热休克因子1(HSF-1)产生更多的热休克蛋白(HSP)25,从而增加促凋亡蛋白的产生,使心肌细胞发生凋亡[20-21]。

1.3 心脏微环境改变 蒽环类药物损伤心肌后,核因子在1 h内被激活,不断触发多种炎性细胞因子的合成,如TNF-α和IL-1β[22]。这些炎性细胞因子随后协调促炎微环境,并重新招募白细胞及巨噬细胞的浸润。研究证明单核巨噬细胞参与心血管疾病的调节,包括动脉粥样硬化、缺血性心肌病和糖尿病引起的心律失常[23]。Choo等[24]研究显示,M1样巨噬细胞通过分泌多种促炎细胞因子参与免疫反应引起心肌炎症,局部富集的巨噬细胞表现出放大效应,加重心肌炎症,最终导致心肌病。

1.4 铁死亡 铁死亡是一种铁依赖性的,区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型细胞死亡方式。线粒体依赖型铁死亡在蒽环类引起的心肌损伤进展中起关键作用,而铁死亡是蒽环类心脏毒性中调节性细胞死亡的主要形式[25]。DOX诱导的活性氧积累和催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化,脂质过氧化的副产物如丙二醛和4-羟基壬烯醛在体内外上调[26],激活转录因子-E2相关因子2(Nrf2)引起的血红素加氧酶-1上调导致心脏血红素降解[27],并导致游离铁释放,使非血红素铁在线粒体中快速积累导致心肌细胞发生铁死亡[25]。Koleini等[28]研究显示蒽环类诱导心肌细胞中的磷脂氧化(Ox-PL),并导致碎片化和非碎片化形式的氧化磷脂积聚来损伤心肌细胞器和引发铁死亡。Chen等[29]研究中发现TLR-4和腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH)的激活可促进蒽环类诱导的心肌细胞铁凋亡。

1.5 自噬 自噬通常被认为是维持细胞内稳态的有益调节过程,但氧化应激因素超过患者抗氧化能力时,溶酶体降解,甚至导致自噬细胞凋亡,造成心肌细胞损伤,氧化应激被认为是自噬的主要诱因,目前除与活性氧(ROS)有关的自噬外,蒽环类还调节与自噬有关的因子并引起自噬细胞凋亡。在蒽环类治疗期间,ROS升高了自噬的生物标志物LC3Ⅱ/LC3Ⅰ的比例和Beclin 1水平[30]。此外,蒽环类上调了自噬因子如p53、p38-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和JNK-MAPK的水平,并下调了磷酸肌苷3激酶的催化亚基及蛋白激酶B(Akt)磷酸化引起心肌自噬细胞凋亡[31]。

1.6 坏死 与凋亡和自噬不同,研究表明,心肌细胞坏死是由高剂量或长时间暴露于蒽环类治疗,ROS和过氧亚硝酸盐的不断积累,通过破坏呼吸链复合物Ⅳ和解偶联蛋白3的组合,从而破坏呼吸效率,并不断产生调节坏死相关的细胞内因子,最早表现出DNA损伤和核肿胀,随着细胞凋亡而发展为坏死,导致心肌损伤相关的肌丝蛋白降解[32-33]。

2 治疗进展

2.1 抗氧化应激 研究证明,奥曲肽通过上调Nrf2及其下游基因表达,提高心肌细胞的抗氧化能力,保护心肌组织结构,抑制中性粒细胞浸润,减少ROS的产生和心肌组织损伤[34]。单胺氧化酶(MAO)依赖的ROS形成通过加剧阿霉素来源的线粒体ROS而导致心肌细胞功能障碍[35];对MAO抑制过程中发现可使阿霉素诱导心肌细胞和阿霉素处理的心脏中损伤减低,这可能是今后蒽环类诱导心肌损伤新治疗方法。在烟酰胺NADPH活性中断的动物和用NADPH氧化酶活性抑制剂处理的细胞模型中,蒽环类治疗后的超氧化物生成和心脏毒性作用均降低[36]。研究显示,衣康酸二甲酯治疗蒽环类心脏毒性的保护作用可通过改变Nrf2/HO-1途径降低氧化应激,防止线粒体损伤,为治疗提供新的靶点[37]。此外,许多天然抗氧化剂可降低药物引起的心脏毒性,例如黄连素、白藜芦醇及芒果苷通过下调促凋亡和促炎基因表达,减弱蒽环类诱导的心脏炎症,具有抗氧化和心脏保护作用[38]。还原剂例如维生素C被证实可明显降低经蒽环类治疗的小鼠的TNF-α、IL-1β和IL-6水平,发挥心肌保护作用[39];此外,细胞内钙稳态保护剂也被证实能缓解蒽环类诱导的TNF-α和Caspase-9的上调并刺激钙调节基因,从而预防心肌炎和细胞凋亡。

2.2 抗凋亡途径 G蛋白雌激素受体(GPER)激活后可减少心肌炎症,改善免疫抑制,触发促生存信号级联,改善心肌收缩性能,减少蒽环类暴露后心肌细胞的凋亡,可作为一种新的药理靶点来限制蒽环类治疗对心脏的有害影响[40]。另外,胆碱甲醇提取物通过抑制氧化应激,p53-依赖凋亡通路,抑制MAPK和NF-κB通路和增加VEGF/Akt通路发挥心肌保护作用[41]。HSP27、HSP10和HSP60等分子伴侣,通过阻止去磷酸化、泛素化和降解,稳定其他参与抗凋亡信号的蛋白[41]。过度表达HSP27可抑制阿霉素诱导的细胞凋亡和心肌功能障碍,由于Bcl-2蛋白翻译后修饰的增加,HSP10和HSP60的过表达向抗凋亡途径转移,HSP20有助于维持Akt的磷酸化,这是细胞存活的主要途径之一,可为治疗提供思路[42]。

2.3 心脏微环境 间充质干细胞通过调节巨噬细胞改善扩张型心肌病的炎症微环境,能显著减少血液和心脏中的促炎巨噬细胞数量,炎性细胞浸润明显减少,这可能为扩张型心肌病的临床治疗带来希望[43]。研究显示,肿瘤坏死因子相关蛋白-3(CTRP3)在体内外均可激活沉默信息调节因子1(Sirt1)保护心脏功能不全,并减轻体内外蒽环类诱导的心脏炎症和细胞丢失,能抑制心脏炎性反应和心肌细胞凋亡[44]。另外,特异性的Sirt1抑制剂和Sirt1的沉默可消除CTRP3对蒽环类诱导炎症和细胞凋亡的保护作用,表明CTRP3具有治疗蒽环类心脏毒性的治疗潜力。Wang等[45]研究显示,成纤维细胞生长因子-21(FGF-21)通过IKK/IκBα/NF-κB途径下调炎性因子(TNF-α和IL-6)产生治疗作用,首次证明通过SIRT1/LKB1/AMPK信号通路,从而改善心脏炎症,为临床治疗提供新思路。

2.4 铁死亡 线粒体中蒽环类诱导的铁作用被触发,目前研究表明针对线粒体中Fe2+而非Fe3+的铁螯合剂能有效抑制蒽环类诱导的铁死亡。右雷佐生是一种抗铁介导的氧化应激的铁螯合剂,是FDA批准的用于预防蒽环类药物引起心脏毒性的心脏保护药物,现已在临床实践中得到广泛应用。与此同时,Tadokoro等[46]研究显示,谷胱甘肽过氧化物酶4的过量表达或针对线粒体中Fe2+的铁螯合阻止了蒽环类诱导的铁死亡。

2.5 自噬抑制 Wang等[47]研究显示,SESN2是一种高度保守的应激诱导蛋白,其过表达减轻蒽环类引起对Parkin介导的线粒体自噬的抑制,改善了受损线粒体的清除率和线粒体功能,为蒽环类诱导的心肌病提供了一种潜在治疗方法。

3 小 结

目前蒽环类药物广泛应用于临床,但其不良反应直接或间接引起细胞结构损伤,并进一步破坏细胞结构,导致心肌细胞凋亡,通过研究其心肌损伤机制,针对性保护心肌免受损伤,提高患者远期生存及预后,为今后临床提供更多诊疗思路。

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