磷酸肌酸钠致儿童迟发型过敏反应1例并文献复习

张莹,万蒞,章江堰,张莎莎

作者单位： 430070 武汉市,湖北省妇幼保健院药学部

磷酸肌酸是组织中能量储存和转换的重要生物分子。磷酸肌酸钠是其药用形式,在临床上广泛用作心肌保护剂,治疗心脏外科手术期间的心肌缺血、室性心律失常和心肌梗死等疾病[1]。近年来,有关磷酸肌酸钠不良反应的报道逐渐增多[2-4],但引起迟发型过敏反应的案例则少有报道。现对湖北省妇幼保健院磷酸肌酸钠致儿童迟发型过敏反应1例进行报道,并结合文献分析不良反应的临床特点、发生机制及防治措施,以期为磷酸肌酸钠的安全应用提供参考。

1 病例资料

患者女,1岁8个月,体质量11 kg,主因“间断性呕吐3 d伴腹泻2次”于2021年11月21日入院。患儿于3 d前进食后出现呕吐,为胃内容物,未见胆汁及咖啡渣样物,后间断呕吐2次,伴腹泻2次,为黄色稀糊样便,可见黏液,于本院门诊给予葡萄糖电解质口服后再次出现呕吐,遂收入院。过敏史:食入物变应原检测为鸡蛋、西红柿过敏,否认药物过敏史。心电图检查显示:窦性心律,个别导联T波改变(V4、V5)。入院诊断:急性胃炎、幼儿腹泻、心电图异常。

入院查体:体温36.3 ℃,脉搏130 次/min,呼吸30 次/min。神志清楚,精神欠佳,皮肤稍干燥,未见皮疹,弹性可。前囟闭合,眼窝无凹陷,哭时有泪,口唇稍干,咽部充血,扁桃体1度肿大,咽后壁未见后鼻滴涕。双肺呼吸音粗,未闻及啰音,心音有力,心率130 次/min,律齐。腹部平坦,腹肌软,按压无异常哭闹,肠鸣音稍亢进,肝脾未及明显肿大。四肢肢端循环正常,四肢肌张力正常。

辅助检查:白细胞计数5.87×109/L,血红蛋白122 g/L,血小板计数245×109/L,中性粒细胞计数3.30×109/L,淋巴细胞计数2.00×109/L,超敏C反应蛋白13.28 mg/L。降钙素原<0.05 ng/ml。肝肾功能+心肌酶谱:尿素氮5.05 mmol/L,肌酐28.7 μmol/L,尿酸561 μmol/L,丙氨酸氨基转移酶23 U/L,门冬氨酸氨基转移酶55 U/L,肌酸激酶91 U/L,肌酸激酶同工酶39.26 U/L,乳酸脱氢酶246 U/L,α-羟基丁酸脱氢酶249 U/L。胃肠道彩色超声示:腹腔内可见大量肠气强反射回声,可视范围内未见明显肿块回声及游离液性暗区。呼吸道病毒检测:阴性。大便常规+轮状病毒+潜血:正常。诺如病毒检测:阴性。血气分析+血糖+电解质:pH 7.324,PaO242 mmHg,PaCO225.4 mmHg,SaO271.8%,碱剩余(BE)-13.10 mmol/L,HCO3-15.6 mmol/L,血糖2.6 mmol/L,乳酸2.0 mmol/L,K+4.13 mmol/L,Na+135.7 mmol/L,Ca2+1.186 mmol/L。

患儿入院后给予补液、护心、护胃、调节肠道菌群等对症支持治疗,见表1。11月24日,患儿输注第一组液体磷酸肌酸钠时出现剧烈咳嗽,面色稍苍白,无呼吸困难,无意识障碍,无紫绀,无大汗淋漓,随之头面部出现散在红色皮疹,压之褪色,立即停止输液,更换输液器,给予地塞米松3 mg抗过敏治疗,患儿皮疹逐渐消退。11月25日,患儿生命体征平稳,无发热,无咳嗽,无吐泻,复查心电图示:窦性心律,正常心电图,予以出院,嘱10 d后复查心肌酶谱。

2 讨 论

2.1 药物不良反应关联性评价 注射用磷酸肌酸钠(劲博,北京朋来制药有限公司生产,规格:0.5 g/支)2019年12月1日修订版药品说明书中未记载明确的不良反应,仅在禁忌项下提示,对本品组分过敏者禁用。近年来,随着注射用磷酸肌酸钠在临床上的广泛应用,不良反应报道也逐渐增多,国家药监局于2021年9月1日发布了关于修订注射用磷酸肌酸钠说明书的公告(2021年第105号),在不良反应项下新增“由于个体可能对于有效成分或其中一种组分过敏,本品用药后可能发生过敏反应”的提示,明确了该药物的致敏风险[5]。该患儿在入院第4天输注磷酸肌酸钠时突然出现剧烈咳嗽伴头面部红色皮疹,该不良反应的发生与磷酸肌酸钠的使用有合理的时间关系,符合磷酸肌酸钠已知的不良反应,停药给予抗过敏处理后症状缓解,该患儿当日未使用其他静脉注射药物,可排除其他药物的影响。因此,采用诺氏(Naranjo′s)评估量表法[6]对该例不良反应进行关联性评价,计分为6分,评价结果为“很可能有关”,考虑为磷酸肌酸钠所致的迟发型过敏反应。

2.2 磷酸肌酸钠致不良反应的特点及临床表现 磷酸肌酸钠上市后不良反应的监测数据显示,该药物不良反应包括:全身性反应、皮肤及其附件损害、消化系统损害、神经系统损害、代谢和营养障碍等,发生率未知[7]。一项对133例磷酸肌酸钠致儿童药品不良反应的研究表明:排名前五的主要为皮肤及其附件损害(46.56%)、全身性损害(15.87%)、胃肠道损害(12.70%)和代谢和营养障碍(8.99%),中枢及外周神经系统损害(4.23%)。皮肤系统症状主要表现为:皮疹、瘙痒、斑丘疹;全身性损害主要表现为:寒战、发热、畏寒;胃肠道损害主要表现为:恶心、呕吐、腹痛、腹泻;代谢和营养障碍主要表现为低钙血症、血糖降低;中枢及外周神经系统损害主要表现为:头晕、头痛、四肢厥冷等。其中,低钙血症均发生于新生儿,且多为早产儿[8-9]。磷酸肌酸钠所致不良反应的发生时间主要集中在用药1 d内,占76.69%;2～7 d者占21.05%;最晚为用药18 d后,转归均良好[7]。磷酸肌酸钠致迟发型过敏反应的案例报道极少,刘晨[10]曾报道1例注射用磷酸肌酸钠致儿童迟发型变态反应的案例:1例3岁患儿术后连续3天使用磷酸肌酸钠1 g静脉滴注,第4天给药后即刻出现面红、出汗、右腿外侧大面积红疹症状,停药后患儿症状完全缓解,未进行后续处理。本例患儿情况与该报道类似,以皮肤反应为主,在连续用药几天后发生。

2.3 磷酸肌酸钠致过敏反应的发生机制 目前注射用磷酸肌酸钠的合成工艺主要有化学合成法和酶促合成法两种[11]。两种合成方法都是以肌酸为原料,反应条件不容易控制,中间产物成分复杂且性质相近,不易控制纯度[12]。磷酸肌酸钠制剂中的已知杂质肌酸、肌酸酐、磷酸肌酸酐和其他未知杂质均可能是引发过敏反应的物质基础[13]。动物实验发现,静脉滴注磷酸肌酸钠可引发豚鼠的全身主动过敏反应,需进一步考察其安全性[14]。说明书中也明确指出肌酸过敏者禁用,因而该药引起过敏反应的原因可能是患儿自身为过敏体质,对外源性肌酸类药物及其有关物质过敏。此外,也有文献推测磷酸肌酸引起过敏反应的机制与葡萄糖注射液类似[15-16]:当输注剂量过大、注射液浓度较高时,高渗液体可能引发肥大细胞释放组胺,或在体内吸附蛋白后形成聚合物,从而引发过敏反应[16]。

药物过敏反应是指由药物制剂(包括活性药物和赋形剂)引起的临床上类似过敏症状的不良反应,与剂量关系较小,而与药物、患者和环境风险因素有关,通常难以预测[17-18]。根据典型症状出现的时间,药物过敏反应在临床上分为速发型过敏反应和非速发型过敏反应。前者属于Ⅰ型变态反应,通常由免疫球蛋白E介导,发生在第1次给药后1～6 h内;后者也称迟发型过敏反应,属于Ⅳ型变态反应范畴,由T淋巴细胞介导,通常在用药几天后发生[19]。迟发型过敏反应的发展需要预先的免疫学阶段,即对抗原致敏,在轻度至中度药物反应下,通常需要5～10 d[20]。在重新暴露后,过敏反应通常在6～48 h的潜伏期后发生,反应严重程度取决于致敏程度和效应细胞。然而,在足够长时间接触过敏原的情况下,致敏阶段可直接过渡到诱导阶段;因此,初次使用的药物可从应用第5天起引发临床明显的过敏反应。在极少数情况下,过敏反应甚至可能在停药1～2 d后发生[20]。

截至目前,Ⅳ型变态反应的效应机制尚未完全阐明,但可通过以下两种理论来解释:(1)半抗原/原半抗原理论[19]:药物(半抗原)及其代谢物(原半抗原)具有化学反应性,能够与蛋白质共价结合。结合后的半抗原—蛋白质复合体经过处理,并以稳定的半抗原—肽复合物的形式转移至淋巴结内抗原呈递细胞的主要组织相容性复合体(MHC)上,或驻留在组织中的抗原呈递细胞上。当机体再次暴露于某药物时,这些半抗原—肽复合物能重新刺激T细胞,从而导致T细胞介导的炎性反应或引发淋巴结肿大。相关机制的临床案例通常表现为接触性皮炎,在一些严重的全身性药物过敏反应中也可以看到[21-22]。(2)p-i理论[19,23]:即药物与免疫受体的药理相互作用。p-i理论假定,未经处理的药物不与半抗原结合,而是直接与随机匹配的T细胞受体或MHC分子结合,刺激T细胞,并引发相应的临床症状。与半抗原/原半抗原理论不同,p-i理论不需要事先进行药物特定的敏化,即使是首次用药也可因交叉反应发生药物过敏[23]。

2.4 迟发型过敏反应的临床管理 除少数药物,如抗组胺药、非甾体抗炎药、类固醇激素等外,几乎所有药物都可能引起迟发型过敏反应[20]。而绝大多数迟发型过敏反应的症状相对较轻,主要累及皮肤,表现为斑丘疹、皮疹,少数情况出现脏器受累[24]。推测其原因是由于记忆T细胞在皮肤内能长时间存在,作为一种前哨细胞,被渗透的抗原迅速刺激;加之皮肤具有密集的树突状细胞网络作为抗原呈递细胞,因此,Ⅳ型变态反应首先累及皮肤[23]。

对迟发型过敏反应的临床管理需关注以下几方面:首先,详细记录患者的临床病史,包括对症状的描述、给药和反应开始的时间间隔、药物剂量和给药途径[25]。由于不同的体征和症状不是同时发生的,或者在开始给药后的短时间内发生,这些症状往往被忽视,直到涉及的器官受到严重损害。其次,初步治疗措施包括停用可疑药物。如果涉及到1种以上的药物,最可能的致敏药物应该最先停用。停药后,通常在1～2周内症状就会消失,也可能会恶化,据反应的严重程度和药物半衰期,症状的完全缓解可能需要数周时间[20,26]。在对症支持方面,外用皮质类固醇已被证明对轻至中度药物过敏反应的对症治疗有效,如果症状较为严重,可静脉给予皮质类固醇0.5～1.0 mg·kg-1·d-1[20]。由于肥大细胞也参与了Ⅳ型超敏反应的发展,抗组胺药也常用于治疗T细胞介导反应引起的皮肤瘙痒[26]。

3 小 结

磷酸肌酸钠说明书适应证为心脏手术时加入心脏停搏液中保护心肌及缺血状态下的心肌代谢异常,临床应用过于广泛,因此纳入了第一批国家重点监控品种(国卫办医函〔2019〕558号)。许锦等[27]随机抽取了2018年医院使用磷酸肌酸钠的儿童患儿病历200份,其中无适应证用药病历占14.0%,多为支气管肺炎患儿无心肌损伤指标及诊断的情况下用药。因此,建议医师严格把握磷酸肌酸钠用药指征,减少不必要的预防用药。

儿童正处于生长发育期,肝脏代谢和肾脏排泄能力与成人相比较低,再加上原患疾病的影响,发生新的和严重不良反应的风险较高[16]。磷酸肌酸钠修订后的说明书模板中对于儿童用药的描述从“尚不明确”变更为“本品已在新生儿和儿童患儿(日龄9 d～13岁)的心脏手术中使用,在普通心脏停搏液中的浓度为10 mmol/L,耐受性良好”,仍未明确儿童静脉用药适应证,未细化儿童给药剂量,目前磷酸肌酸钠在儿童中的应用缺乏统一指导标准,超适应证、超年龄、超剂量的使用均是导致药物不良反应发生的危险因素[7,28]。因此,患儿使用磷酸肌酸钠前应详细询问过敏史并完善相关辅助检查,过敏体质者、肾功能异常者慎用,对磷酸肌酸钠或辅料过敏者禁用,用药期间监测血钙、血磷、肾功能等指标,同时全程监护,警惕过敏反应的发生,一旦出现及时给予对症处理,保障用药安全。

利益冲突所有作者声明无利益冲突