基于磁共振波谱分析评估高频重复经颅磁刺激治疗脑损伤后慢性意识障碍患者的促醒疗效

吴超瑜 欧阳奕安 薛正彪 赖纪英 欧阳松茂 王树生 苏子慧 朱宏泉

赣南医学院第一附属医院 （江西赣州 341000）

重型颅脑损伤（STBI）是一种由重大疾病或意外事件引起的危重症，具有高致死率、高病死率的特点［1］。随着当代医学的发展，STBI死亡率虽下降，但仍易出现运动、认知、意识障碍等后遗症，给患者生活质量及其家庭带来极大负担［2］。在TBI后康复促醒方面，意识障碍是最为棘手的问题之一［3］。国际临床神经生理学联盟组织欧洲专家团更新了2014年发布的重复经颅磁刺激（repetitive TMS，rTMS）治疗的应用指南，发表了《基于循证的rTMS临床治疗指南》（2014-2018年更新）［4］，指南中对意识障碍的患者使用rTMS刺激左和（或）右DLPFC前额叶背外侧（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）或M1区高频，推荐等级为可期待，为帮助颅脑损伤患者意识恢复提供新的研究方向。有研究［5］表明高频rTMS可单独增强患侧M1的皮质兴奋性，对改善重度损伤患者意识状态具有积极作用。国内有学者对rTMS促进作用和机制进行研究［6-7］。磁共振波谱（MRS）能无创检测局部脑组织区域代谢过程中所产生的部分代谢物浓度、空间分布及组成。本研究基于MRS检查，测量脑代谢产物，将神经元功能代谢功能标志物NAA/Cr纳入观察指标，联合其他指标研究高频重复经颅磁刺激对患者脑部供血和脑代谢的影响，对高频重复经颅磁刺激对重症颅脑损伤后意识障碍的促醒疗效进行评估和分析，旨在为高频rTMS的临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2018年1月至2022年12月我院收治的重症颅脑损伤慢性意识障碍患者的临床资料，根据患者治疗前基线资料利用logistic回归计算倾向性评分并作为自变量，以常规康复治疗、rTMS治疗两种治疗方法的选择作为因变量，基线资料包括年龄、性别、体质量指数、病程、致伤原因、损伤类型、格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分、昏迷恢复量表（GRS-R）评分，以观察组为基准采用最近邻匹配法进行1∶1匹配均衡各组基线数据的差异，卡钳值0.009，比较两组上述数值是否均衡，并将未平衡混杂因素作为协变量纳入倾向性评分加权Logistic回归模型分析，加权公式参考Wi=Gi/e（Xi）+（1-Gi）/［1-e（Xi）］，以P＞0.1为数据均衡［8］。最终纳入106例，对照组接受常规康复治疗，观察组接受20 Hz rTMS治疗，两组各53例。对照组年龄25～71岁，平均（42.59±12.89）岁；男40例，女13例；病程40～56 d，平均（44.73±3.17）d；致伤原因：车祸29例，高坠10例，打击7例，其他7例；损伤类型：额叶损伤23例，颞叶损伤20例。观察组年龄30～77岁，平均（43.75±11.62）岁；男38例，女15例；病程39～54 d，平均（43.92±2.89）d；致伤原因：车祸30例，高坠12例，打击6例，其他5例；损伤类型：额叶损伤21例，颞叶损22例。两组患者一般资料相比差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究通过我院伦理委员会批准（编号：LLSC-2023第422号）。

1.2 选取标准纳入标准：（1）符合意识障碍诊断标准［9］；（2）经临床体征、颅脑CT或MRI等资料确诊为STBI，且为首次发病；（3）临床判断为植物状态/无反应综合征（VS/UWS）或微意识状态（MCS）；（4）年龄20～80岁；（5）GCS评分4～8分；（6）GRS-R评分＜8分；（7）病程超过21 d。本研究患者家属均已签署知情同意书。排除标准：（1）治疗前6个月有放化疗史；（2）脏器功能严重不全；（3）颅内留置金属物、颅骨缺陷；（4）合并循环系统、高血压、糖尿病、血液系统疾病；（5）合并恶性肿瘤；（6）临床资料不完整；（7）合并脑积水、脑萎缩及生命体征不平稳；（8）既往癫痫病史。

1.3 方法两组患者均给予基础对症治疗、药物促醒治疗及常规康复治疗。观察组在对照组的基础上给予高频rTMS治疗，治疗仪器采用美国GE3.0T磁共振经颅磁刺激仪，患者患病侧手拇短展肌处放置表面肌电电极，参考国际脑电10-20系统定位法对患者的大脑患侧C3、C4点进行定位，选择两点之中的一点作为中心点，刺激位点选择中心点前后上下每间隔1 cm处，共刺激≥ 10次静息运动阈值，而后患者仰卧位，将8字形磁刺激线圈中心置于患侧大脑M1区并使拍面与头皮相切45°进行治疗。刺激参数：刺激强度为静息运动阈值的90%，频率20 Hz，时长10 s/次，间隔1 min，1 200脉冲，30次/d，5 d/周，1周为1个疗程，治疗4个疗程。

1.4 观察指标（1）脑代谢指标：所有患者治疗前后均进行头颅MRS检查。选取丘脑、脑干为感兴趣区，区域为大小2 cm3的正方体，利用机器自带软件计算Cr、Cho、NAA对应波峰面积积分，并计算NAA/Cr、Cho /Cr值代表其脑内相对含量。（2）GCS评分：治疗前后分别进行评估。（3）脑电图（EEG）分级：数字脑电图仪检测并记录患者治疗前后静息状态EEG，分级参考EEG分级标准［10］，分为Ⅰ-Ⅴ级。（4）CRS-R评分：治疗前后进行评估，评估包括运动、交流和觉醒、交流、听觉、口腔运动、视觉6项，总分23分，分数越高意识障碍改善越好。（5）脑干听觉诱发电位（BAEP）分级［11］：治疗前后利用测量患者BAEP进行分级，共4个等级，Ⅰ-Ⅳ级分别代表正常、轻度异常、中度异常、重度异常，患者脑损伤越严重分级越高。（6）上肢体感诱发电位（SSEP）分级［12］：于治疗前后使用肌电诱发电位仪测量患者SSEP并记录数据进行分级，共3个等级，分级标准：Ⅰ级：两侧CCT正常；Ⅱ级：两侧CCT正常但相差0.8 ms以上或单/双侧CCT延长至异常；Ⅲ级：单/双侧N20波消失。（7）脑血流灌注指标：治疗前后测定患者脑血容量（CBV）、平均通过时间（MTT）、脑血流量（CBF）。

1.5 统计学方法采用 SPSS 22.0 统计学软件进行数据处理。计数资料以例表示，行χ2检验；计量资料以（）表示，行独立样本t检验；等级资料行秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者脑代谢指标比较治疗后，两组丘脑、脑干NAA/Cr数值升高，Cho/Cr数值降低，观察组明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1、2。治疗后两组丘脑脑代谢指标比较见图1、2，脑干脑代谢指标比较见图3、4。

表1 两组患者丘脑脑代谢指标比较Tab.1 Comparison of thalamic cerebral metabolic indexes between the two groups ±s

表1 两组患者丘脑脑代谢指标比较Tab.1 Comparison of thalamic cerebral metabolic indexes between the two groups ±s

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05

组别NAA/Cr Cho/Cr观察组（n = 53）对照组（n = 53）t值P值治疗后1.03±0.15*1.32±0.20*8.445 0.000治疗前0.95±0.22 0.89±0.18 1.537 0.127治疗后1.49±0.39*1.18±0.35*4.308 0.000治疗前1.61±0.29 1.58±0.30 0.523 0.602

表2 两组患者脑干脑代谢指标比较Tab.2 Comparison of brain stem and brain metabolism indexes between the two groups ±s

表2 两组患者脑干脑代谢指标比较Tab.2 Comparison of brain stem and brain metabolism indexes between the two groups ±s

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05

组别NAA/Cr Cho/Cr观察组（n = 53）对照组（n = 53）t值P值治疗后1.26±0.47*1.66±0.41*4.669 0.000治疗前1.01±0.25 0.97±0.21 0.892 0.375治疗后1.58±0.33*1.39±0.28*3.196 0.002治疗前1.98±0.43 1.95±0.52 0.324 0.747

图1 两组治疗后丘脑NAA/Cr比值Fig.1 Thalamic NAA/Cr ratio after treatment in both groups

图2 两组治疗后丘脑Cho/Cr比值Fig.2 Thalamic Cho/Cr ratio after treatment in both groups

图3 两组治疗后脑干NAA/Cr比值Fig.3 Brain stem NAA/Cr ratio after treatment in both groups

图4 两组治疗后脑干Cho/Cr比值Fig.4 Brain stem Cho/Cr ratio after treatment in both groups

2.2 两组患者GCS、CRS⁃R评分比较治疗后，两组GCS评分、CRS-R评分均提高，观察组改善程度优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。治疗后两组GCS评分、CRS-R评分比较见图5、6。

表3 两组患者GCS、CRS-R评分比较Tab.3 Comparison of GCS and CRS-R scores between the two groups ±s，分

表3 两组患者GCS、CRS-R评分比较Tab.3 Comparison of GCS and CRS-R scores between the two groups ±s，分

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05

组别观察组（n = 53）对照组（n = 53）t值P值GCS治疗前4.93±2.31 4.85±2.29 0.179 0.858 CRS-R治疗前4.72±2.24 4.75±2.26 0.069 0.945治疗后10.91±3.01*8.55±2.57*4.341 0.000治疗后10.68±1.85*6.97±1.62*10.984 0.000

图5 两组治疗后CRS-R评分比较Fig.5 Comparison of CRS-R scores between the two groups after treatment

图6 两组治疗后GCS评分比较Fig.6 Comparison of GCS scores between the two groups af⁃ter treatment

2.3 两组患者BAEP分级比较观察组治疗前后比较Z= 4.725，P= 0.000，对照组治疗前后比较Z= 2.354，P= 0.019，两组BAEP分级均改善；治疗后，观察组分级改善优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。两组治疗后BAEP分级比较见图7。

表4 两组患者BAEP分级比较Tab.4 Comparison of BAEP grading between the two groups例

图7 两组治疗后BAEP分级比较Fig.7 Comparison of BAEP grading between the two groups after treatment

2.4 两组患者EEG分级比较观察组治疗前后比较Z= 5.144，P= 0.000，对照组治疗前后比较Z= 3.023，P= 0.003，两组EEG分级均改善；治疗后，且观察组改善程度优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。两组治疗后EEG分级比较见图8。

表5 两组患者EEG分级比较Tab.5 Comparison of EEG grading between the two groups例

图8 两组治疗后EEG分级比较Fig.8 Comparison of EEG grading between the two groups after treatment

2.5 两组患者SSEP分级比较观察组治疗前后比较Z= 5.595，P= 0.000，对照组治疗前后比较Z= 2.575 0，P= 0.010，两组SSEP分级均改善；治疗后，观察组改善程度优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表6。两组治疗后SSEP分级比较见图9。

表6 两组患者SSEP分级比较Tab.6 Comparison of SSEP grading between the two groups例

图9 两组治疗后SSEP分级比较Fig.9 Comparison of SSEP grading between the two groups after treatment

2.6 两组患者脑血流灌注情况比较治疗后，两组CBV、CBF均升高，MTT下降，且观察组水平优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表7。两组治疗后患者脑血流灌注情况CBV、CBF、MTT水平比较见图10-12。

表7 两组患者脑血流灌注情况比较Tab.7 Comparison of cerebral blood perfusion between the two groups ±s

表7 两组患者脑血流灌注情况比较Tab.7 Comparison of cerebral blood perfusion between the two groups ±s

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05

组别例数CBV（mL/100 mg）治疗前1.74±0.30 1.77±0.32 0.498 0.620观察组对照组t值P值CBF［mL/（100 mg·min）］治疗前14.39±2.36*14.71±2.40*0.692 0.490 MTT（s）治疗前11.47±1.93 11.43±1.85 0.109 0.914治疗后7.11±0.82*9.94±1.06*15.373 0.000 53 53治疗后2.63±0.29*2.27±0.26*6.729 0.000治疗后21.86±2.99*18.24±3.02*6.201 0.000

图10 两组患者治疗后CBV水平比较Fig.10 Comparison of CBV levels in the two groups after treatment

图11 两组患者治疗后CBF水平比较Fig.11 Comparison of CBF levels in the two groups after treatment

图12 两组患者治疗后MTT水平比较Fig.12 Comparison of MTT levels between two groups after treatment

3 讨论

我国每年新增STBI致昏迷患者高达10万［13］。促进患者苏醒是治疗STBI后意识障碍（DOC）的重点［14］，目前针对STBI后DOC治疗的康复治疗促醒效果欠佳［15］。

rTMS通过磁信号改变神经电生理活动，调节神经元功能，针对性地改善患者意识状态［16-17］。rTMS高频（频率≥ 5 Hz）电流兴奋大脑皮质，起到促醒作用。GCS可快速判断患者意识水平，CRS-R能鉴别 VS/UWS 和 MCS 差异，是诊断意识状态的敏感工具［18］。EGG可反应DOC程度。联合使用可更灵敏地预测DOC患者预后情况［19-21］。本研究结果中，治疗后观察组GCS评分、CRS-R评分均提高，EEG分级改善且优于对照组，提示高频rTMS可有效改善患者DOC程度，重塑知觉。BAEP波动恒定、可重复性良好，可反映脑功能损伤程度，SSEP可精准评定脑干、丘脑以及大脑皮质的功能改变情况，判断患者预后。本研究结果中，观察组BAEP分级、SSEP分级改善优于对照组，结合GCS评分等指标提示高频rTMS可改善患者皮质兴奋性，具有良好的促醒临床效果。

MRS可反映大脑区域细胞代谢水平情况，通过监测脑组织代谢了解脑组织的损伤程度，可判断患者的病情转归。神经元代谢功能标志物NAA/Cr在预测患者苏醒可能性有一定价值［22］。CBV指目标区域内的全部血容量；CBF指单位时间内脑组织的血供情况；MTT指血流通过血管的平均时间［23］。各种类型脑损伤均可破坏脑部微血管影响能量供应。本研究结果中，治疗后观察组脑代谢指标水平、脑血流灌注指标水平明显优于对照组，提示高频rTMS对DOC患者脑组织血流及代谢具有改善作用。而高频rTMS通过高密度电流增加动脉收缩期峰值速度和血流速度，改善颅内血流分布，修复神经元及轴索功能从而达到脑内代谢的改善［24］。

本研究使用MRS将脑代谢功能作为观察指标，观察患者神经元恢复情况。本研究选取患侧大脑半球M1为刺激靶点，结果表明高频rTMS对DOC患者脑组织血流及代谢具有改善作用，有促醒效果。有研究［25］提出hf-rTMS对雌二醇的影响可能是rTMS促醒作用生理基础的观点。本研究不足在于纳入样本量较小，研究周期偏短。后续研究可扩大样本量，改进定位方法，探讨M1作为刺激靶点rTMS促醒作用的潜在机制。

综上所述，高频重复经颅磁刺激对重症颅脑损伤后慢性意识障碍患者促醒效果明显，且可改善患者脑功能，分析其作用机制可能与改善患者脑组织供血及脑内代谢有关。