瑞马唑仑复合地氟烷全身麻醉联合氟马西尼拮抗在眼科日间手术中的应用

胡春华 王古岩 王惠军 奚春花 张丛雅 吴黎黎

首都医科大学附属北京同仁医院麻醉科 （北京 100730）

日间手术因创伤小、时间短、周转快和效率高等特点被广泛应用于临床［1］，但同时也给全身麻醉的管理提出更高要求。麻醉诱导快速平稳、术中循环稳定、术毕快速苏醒且安全舒适、不良反应少是麻醉医生追求的目标［2］。加快手术周转，提高效率是需要解决的临床问题。临床上全身麻醉常采用静吸复合的麻醉方式，以充分发挥静脉和吸入麻醉的优势，减少各自的不良反应［3-4］。然而，促进快速康复外科的最佳麻醉药物复合方案尚无定论。吸入麻醉药中，地氟烷具有诱导快、苏醒快、不良反应少等特点，较多应用于日间手术中。丙泊酚复合地氟烷联合应用比各自单独应用有更稳定的血流动力学反应及更快的拔管速度，可加快日间手术周转［3］。瑞马唑仑是一种新型超短效静脉麻醉药，具有起效迅速、恢复快、无蓄积、不依赖肝肾代谢等特点［5］，与丙泊酚相比，瑞马唑仑无注射痛、对呼吸循环抑制轻、可被氟马西尼快速拮抗，临床应用前景良好［6-7］，但瑞马唑仑复合地氟烷在全麻日间手术中的临床应用效果鲜见报道。本研究采用前瞻性、随机对照研究，探讨瑞马唑仑复合地氟烷镇静联合氟马西尼拮抗在眼科日间手术中的应用效果，并与丙泊酚复合地氟烷进行比较，为优化眼科日间手术的麻醉用药方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象本研究为一项前瞻性、随机、对照试验，经首都医科大学附属北京同仁医院（简称“我院”）伦理委员会批准（审批号：TRECKY2021-082），所有患者或家属签署知情同意书。选取我院2023年2-8月行择期喉罩全身麻醉日间眼科手术患者64例为研究对象。采用随机数字表法将患者分为两组（n= 32）：丙泊酚组（P组）和瑞马唑仑组（R组）。两组患者年龄、性别、体质量指数（BMI）、ASA分级、手术时间、麻醉时间及总输液量比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表 1。

表1 两组患者的基本临床资料比较Tab.1 Comparison of basic clinical data betweenthetwogroups

1.2 纳入、排除和剔除标准

1.2.1 纳入标准我院拟行择期喉罩全麻眼科日间手术的患者，年龄18～65岁，美国麻醉医师协会（American Society of Aneshesiologists，ASA）分级为Ⅰ或Ⅱ级，BMI 18.5～30 kg/m2。

1.2.2 排除标准术前长期服用镇痛、镇静药；酗酒史；对所用药物有禁忌证或既往不良反应；对麻醉药物过敏；拒绝签署知情同意书者。

1.2.3 剔除标准研究过程中要求退出或不配合；术中改变麻醉方式；术后非计划改为住院或转入重症监护病房（intensive care unit，ICU）。

1.3 麻醉方法

1.3.1 术前准备所有患者术前常规禁食水，未使用术前药物。入室开放上肢外周静脉，给予乳酸钠林格注射液维持输液，监测无创血压［收缩压（SBP）、舒张压（DBP）和平均动脉压（MAP）］、心电图、心率（HR）、脉搏氧饱和度（SpO2）和脑电双频指数（bispectral index，BIS）。

1.3.2 麻醉诱导P组麻醉诱导采用静脉注射舒芬太尼0.2 μg/kg、丙泊酚（阿斯利康制药有限公司，批号：H20200012，规格：20 mL：0.2 g）2 mg/kg、瑞芬太尼2.0 μg/kg、顺式阿曲库铵0.1 mg/kg。R组麻醉诱导采用静脉注射舒芬太尼0.2 μg/kg、瑞马唑仑（宜昌人福药业有限责任公司，批号：H20200006，规格：25 mg）0.3 mg/kg、瑞芬太尼2.0 μg/kg、顺式阿曲库铵0.1 mg/kg。大约3 min后，待药物起效，BIS降至45～60，行喉罩置入，机械通气，设置潮气量6～8 mL/kg，呼吸频率12～18次/min，吸入氧浓度60%，氧流量设置2 L/min，维持呼气末CO2分压35～45 mmHg。

1.3.3 麻醉维持均采用静吸复合麻醉维持，两组均吸入地氟烷（Baxter Healthcare Corporation，批号：H008A330，规格：250 mL） 3vol%～3.5vol%，维持呼气末年龄相关MAC 0.5。P组持续静脉输注丙泊酚2～3 mg/（kg·h）、瑞芬太尼0.08～0.15 μg/（kg·min）。R组持续静脉输注瑞马唑仑0.3～0.6 mg/（kg·h）、瑞芬太尼0.08～0.15 μg/（kg·min）；术中维持BIS在45～60，维持血流动力学波动在基础值的20%以内。若低血压（SBP＜90 mmHg或基础值的20%），静脉注射去氧肾上腺素40 μg/次或麻黄碱6 mg/次；高血压（SBP＞140 mmHg或基础值的20%），静脉注射乌拉地尔12.5 mg/次；心动过缓（HR＜50次/min），静脉注射阿托品0.5 mg/次；心动过速（HR＞100次/min），静脉注射艾司洛尔20 mg/次。若无临床需要，术中不再追加肌松药。

术毕停用所有麻醉药物，加大氧流量至15 L/min，促进地氟烷代谢。两组均静脉注射新斯的明1 mg加阿托品0.5 mg，拮抗残余肌松作用。P组等待患者自然苏醒，R组静脉注射氟马西尼（江苏恩华药业股份有限公司，批号：FM220706，规格：5 mL：0.5 mg）0.3 mg。待患者意识清醒，吞咽反射活跃，四肢有力，自主呼吸潮气量6 mL/kg，循环稳定，吸痰后拔出喉罩并送回麻醉后恢复室（postanesthe⁃sia care unit，PACU）留观。

1.4 观察指标

1.4.1 主要观察指标苏醒时间（术毕至MOAA/S评分为5分的时间）。

1.4.2 次要观察指标（1）术中麻醉效果：两组患者术中知晓发生率；（2）麻醉苏醒情况：拔管时间（术毕至喉罩拔出时间）、出室时间（术毕至出手术间时间）、PACU停留时间（入PACU至改良Aldrete评分达9分时间）及苏醒期MOAA/S评分。MOAA/S评分标准：5分，完全清醒，对正常呼名的反应正常；4分，对正常呼名的反应迟钝；3分，仅对大声和（或）反复呼名有反应；2分，仅对轻微推动或轻微晃动身体有反应；1分，仅对疼痛刺激（挤压斜方肌）有反应；0分，对疼痛刺激（挤压斜方肌）无反应；（3）血流动力学水平：比较两组麻醉诱导前（T0）、喉罩置入前（T1）、喉罩置入后（T2）、手术开始时（T3）、手术开始后30 min（T4）、术毕时（T5）、拔出喉罩时（T6）及喉罩拔出后5 min（T7）的MAP、HR和SpO2；（4）不良反应：比较两组术中血流动力学波动（血压、HR超过基础值的20%）情况、术后恶心呕吐、呼吸抑制、术后躁动及离院时认知功能障碍（采用MMSE量表评估术后认知功能，正常：27～30分，认知功能障碍：＜27分）等不良反应发生率。

1.5 统计

1.5.1 样本量的计算本研究以苏醒时间作为主要结局目标，结合预试验结果，P组均值和标准差为（8.0±3.8）min，R组为（5.2±1.8）min，采用PASS 15.0软件进行样本量计算，在检验效能（1-β）为0.9，检验水准（α）为0.05的情况下，计算每组样本量为26例，考虑临床研究失访，本研究纳入每组32例患者。

1.5.2 统计学方法采用 SPSS 26.0统计软件分析数据。计量资料以（）表示，Kolmogorov-Smirnov检验用于评估连续变量的正态性，Levene 检验用于评估方差齐性。组间比较采用t检验，组内不同时点比较采用重复测量方差分析，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者麻醉及麻醉苏醒情况比较两组患者镇静成功率均为100%，无术中知晓发生。两组患者苏醒时间、拔管时间和出室时间，差异有统计学意义（P＜0.05），PACU停留时间比较，差异无统计学意（P＞0.05）。见表2。两组PACU中MOOA/S评分均为5分。

表2 两组术后恢复情况比较Tab.2 Comparison of postoperative recovery between the two groups ±s，min

表2 两组术后恢复情况比较Tab.2 Comparison of postoperative recovery between the two groups ±s，min

组别P组R组t值P值例数32 32苏醒时间8.64±2.77 4.11±1.17 11.118＜0.001拔管时间9.90±2.81 4.61±1.11 13.485＜0.001出室时间11.74±3.11 6.60±2.01 12.464＜0.001 PACU停留时间33.18±5.12 31.53±5.97 1.691 0.096

2.2 两组不同时间点MAP、HR比较两组T0时MAP比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组T1- T5的MAP值均低于T0，但P组低于R组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组T6、T7时MAP与T0相比及组间相比，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。两组T0时HR比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两组T1- T5的HR值P组低于R组，差异有统计学意义（P＜0.05）；与T0相比，P组T1- T5的HR值下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；R组T3- T5的HR值与T0时比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组T6、T7时HR与T0时相比及两组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表3 两组不同时间点MAP比较Tab.3 Comparison of mean arterial pressure measures between the two groups±s，mmHg

表3 两组不同时间点MAP比较Tab.3 Comparison of mean arterial pressure measures between the two groups±s，mmHg

注：与本组T0时比较，*P＜0.05

组别P组R组t值P值组别P组R组t值P值例数32 32 T0 T1 T2 T3 74.13±7.60*78.47±7.51*-2.30＜0.001 T7 95.53±4.97 94.13±4.53 1.183 0.241例数32 32 98.09±3.73 96.59±3.89 1.574 0.120 T4 79.53±4.93*85.06±5.96*-4.04＜0.001 80.00±7.35*86.34±4.84*4.079＜0.001 T5 87.41±5.33*90.59±5.53*-2.347 0.022 87.31±2.91*91.28±3.08*-5.295＜0.001 T6 95.09±4.25 96.00±3.98-0.881 0.382

表4 两组不同时间点HR比较Tab.4 Comparison of heart rate between the two groups±s，次/min

表4 两组不同时间点HR比较Tab.4 Comparison of heart rate between the two groups±s，次/min

注：与本组 T0时比较，*P＜0.05

组别P组R组t值P值组别P组R组t值P值例数32 32 T0 T1 T2 T3 72.66±6.80*77.75±4.39*-3.563 0.001 T7 77.22±7.43 78.06±7.91 0.603 0.549例数32 32 80.63±3.85 79.19±6.29 1.103 0.275 T4 70.47±7.04*74.16±7.32*-2.054 0.044 73.59±6.29*78.66±5.01-3.563 0.001 T5 70.84±7.16*77.22±5.32*-2.716 0.009 76.72±5.73*81.94±5.27-3.791＜0.001 T6 78.41±8.32 78.75±7.22-0.177 0.860

2.3 两组不良反应比较R组术中低血压和心动过缓的发生率低于P组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组术中心动过速、术后头晕和术后恶心呕吐发生率相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组均未见术中高血压、术后躁动、呼吸抑制和离院时认知功能障碍的发生。PACU期间及术后24 h内随访，两组未见其他并发症发生。见表5。

表5 两组不良反应比较Tab.5 Side effects in both groups 例（%）

3 讨论

眼科手术因时间短、周转快等特点更适合进行日间手术模式。然而，精准麻醉已成为日间手术麻醉管理的目标。选择合适有效的麻醉方式和药物可确保患者较快进入麻醉状态、尽快清醒、安全舒适、不良反应少，提高患者的安全性和手术周转率。本研究为首次探讨瑞马唑仑联合地氟烷镇静的全身麻醉效果，结果显示术中镇静率为100%，术中血流动力学平稳，其联合使用氟马西尼特效拮抗，其苏醒时间明显短于丙泊酚联合地氟烷麻醉，说明瑞马唑仑复合地氟烷全身麻醉联合氟马西尼拮抗是一种较为理想的眼科日间手术麻醉管理方案。

本研究结果显示，R组的苏醒时间短于P组，两组患者镇静药物使用相同浓度的地氟烷，说明与丙泊酚相比，瑞马唑仑联合氟马西尼更能使患者从麻醉状态中快速苏醒，与既往研究［8］相一致。瑞马唑仑是一种相对较新型超短效苯二氮䓬药物，在体内可被血浆非特异性酯酶迅速水解生成无药理活性的唑仑丙酸，具有起效快、无蓄积等特点［9］。研究表明，瑞马唑仑的终末半衰期（45 min）与同一时限丙泊酚的（短于40 min）接近［10-11］。然而，丙泊酚没有拮抗药物，瑞马唑仑有特效拮抗药物氟马西尼。氟马西尼作为高选择性苯二氮受体拮抗剂，可快速逆转苯二氮类药物对中枢神经系统的抑制，发挥催醒作用［12］。这种镇静作用的快速消退使得瑞马唑仑成为各种临床镇静药物中的首选。有研究［13］建议，使用瑞马唑仑麻醉维持，如无禁忌，可酌情使用氟马西尼以缩短苏醒时间。

本研究中，瑞马唑仑和丙泊酚分别联合了地氟烷进行镇静，两组的苏醒时间［（4.11±1.17）和（8.64±2.77）min）］分别短于既往研究［14］中的单纯应用瑞马唑仑或丙泊酚全凭静脉麻醉的苏醒时间［5（3，7）和14（9，19）min］，说明联合使用地氟烷吸入麻醉，比单纯全凭静脉麻醉更能促进患者苏醒，加快手术周转。究其原因，首先，地氟烷组织溶解度低，是目前吸入麻醉药中血/气分配系数最小的药物，麻醉诱导和苏醒迅速，可较精确控制肺泡浓度及调节麻醉深度［15］；其次，静吸复合麻醉，减少了静脉药物用量，从而降低了静脉药物蓄积引起过度镇静的发生率。因此，推荐使用静吸复合麻醉，保证镇静效果的同时，减少各自的不良反应。

本研究结果显示，与丙泊酚联合地氟烷相比，瑞马唑仑联合地氟烷对术中血流流动力学的影响更小。众所周知，丙泊酚有明显的交感神经抑制作用，而瑞马唑仑在安全范围内不会引起心输出量的明显改变［16-17］，地氟烷对血流动力学影响亦甚微，因此，瑞马唑仑联合地氟烷麻醉不失为一种理想的能维持血流动力学稳定的麻醉药物组合。

本研究两组患者术后不良事件发生率差异无统计学意义（P＞0.05），提示使用瑞马唑仑复合地氟烷镇静联合氟马西尼拮抗不会增加不良反应的发生。有研究［18］指出，地氟烷吸入麻醉比静脉麻醉更容易出现术后躁动。我们的研究结果显示，两组患者均未出现术后躁动不良反应，提示地氟烷联合使用静脉镇静药物，可能会降低地氟烷引起的术后躁动发生率，但需要进一步的临床试验证实。

本研究存在一些局限性，本试验为单中心、小样本研究，可能导致部分基数小的结果无法显示出统计学差异，尚需要多中心、大样本研究进一步验证。

综上所述，与丙泊酚相比，瑞马唑仑复合地氟烷全身麻醉联合氟马西尼拮抗可明显缩短苏醒时间和拔管时间，且血流动力学稳定、不良反应少，提高了周转率和安全性，推荐在眼科日间全麻手术中应用。