中老年肠道炎性肌纤维母细胞瘤临床病理及预后特点

谭敏华 陈威 郭锦辉 周泳健 雷伟华 刘慕诗 申动 申洪

1肇庆市第一人民医院病理科 （广东肇庆 526060）；2华南理工大学医学院 （广州 510000）；3南方医科大学公共卫生学院 （广州 510515）；4南方医科大学南方医院病理科/基础医学院病理学系 （广州 510515）

炎性肌纤维母细胞瘤（inflammatory myofibro⁃blastic tumours，IMT）是纤维母细胞/肌纤维母细胞瘤来源的软组织中间型肿瘤［1］，主要见于儿童和年轻人，多见于20岁以内，中位年龄10岁，好发于肺、肠系膜和网膜，肠道少见［1-5］。肠道IMT临床及影像学无特征性表现，易漏诊或误诊为肠癌。有关中老年肠道IMT的临床病理及预后特点更缺少报道，缺少直接的认识［3-5］。为补充临床上对中老年肠道IMT临床病理及预后特点的认识，拓宽临床诊断思路，减少漏诊和误诊，本文对5例中老年肠道原发性IMT的临床病理、免疫表型及预后特点进行了归纳、分析。

1 资料与方法

1.1 临床资料收集2012年7月至2019年7月广东省肇庆市第一人民医院病理确诊为肠道IMT的中老年病例5例，男2例，女3例；54～83岁，中位年龄65岁，平均（66.4±10.45）岁，均为手术切除治疗，临床资料完整。研究经伦理委员会批准（编号：B2023-09-03）。

1.2 方法送检病变肠组织常规固定、取材、包埋、连续切片、HE染色并免疫组化检查。观察瘤组织和瘤细胞形态，分析其特点及预后。免疫组化染色一抗包括vimentin、SMA、ALK、desmin、Caldesmon、CK、S-100、CD34、CD68、CD99、Ki-67、DOG1、BCL-2、MC、CD117、β-catenin，均设阴性和阳性对照。Ki67阳性指数计算：每例计数500个瘤细胞，统计瘤细胞中的阳性细胞数，计算阳性百分率。病理诊断标准按照WHO（2013）骨和软组织肿瘤分类，并从手术日期开始计算对患者随访至2023年12月25日。

2 结果

2.1 临床特点4例发生在右半结肠，患者首发消化道症状，表现为腹痛4例，腹泻（1例），腹胀（3例），恶心（1例），便秘（1例），大便次数减少（1例），肛门停止排气排便（1例）；1例发生在回肠，患者无不适。3例曾有腹腔手术史，其中例2于6年前行无张力疝修补术，例3于9个月前因“右侧腹股沟疝”行手术，例4于22个月前行十二指肠球部前壁穿孔修补+活检术。

影像学诊断：例1考虑“阑尾炎”，例2为“肠道肿瘤待排”，例3为“肠梗阻”，例4考虑“结肠癌”，例5考虑“神经纤维瘤或间质瘤”。

实验室诊断：贫血（3例）、低钠血症（3例）、血沉加快（3例）、白细胞升高（4例）、血小板计数增多（2例）。

治疗：例1和例2均行右半结肠切除术，例3行肠粘连松解、右半结肠切除术，例4行右半结肠切除、胆囊切除及肝4、5段部分切除术，例5行部分回肠切除、右半结肠切除术。术后均未给予特殊治疗（表1）。

表1 中老年肠道炎性肌纤维母细胞瘤5例临床资料及ALK免疫组化检测结果Tab.1 Clinical data and ALK immunohistochemical test results of 5 cases of intestinal inflammatory myofibroblastoma in middle-aged and elderly patients

2.2 病理检查结果（1）肉眼观察：肿物直径3.5～11 cm，呈结节状或不规则形，边界欠清，切面灰白色伴灰黄色及出血，质地较韧实，未见坏死及囊性变。（2）镜检：瘤组织由梭形肌纤维母细胞和纤维母细胞构成。梭形瘤细胞弥漫分布，呈混杂束状、席纹状排列，浸润性生长，穿插于平滑肌束之间（图1-A、B）；瘤细胞胞质较丰富、嗜酸性，核圆形、卵圆形或短梭形，染色质增粗，可见核仁，核分裂象1～2个/10 HPF；瘤细胞间可见胶原化及黏液水肿背景，伴较多淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞等炎症细胞浸润（图1-B、C、E）及出血。例4可见大核、双核和畸形核瘤细胞（图1D）。（3）免疫组化：瘤细胞vimentin（+，5/5例）、SMA（+，5/5例，图1F）、desmin（+，3/5例）、ALK（+，3/5例，图1G）、CK（+，2/5例）；Caldesmon、CD34、β-catenin、MC、CD117、DOG1、S-100、BCL-2、CD99、CD68均阴性。Ki-67增殖指数均值和标准差为3.29%±3.79%（图1H，表1，图2）。（4）病理诊断：肠道炎性肌纤维母细胞瘤。

图1 中老年肠道IMT组织光镜及免疫组化改变Fig.1 Changes of intestinal IMT tissue by light microscopy and immunohistochemistry in middle-aged and elderly people

图2 免疫组化阳性指标例数Fig.2 Number of cases of immunohistochemical

2.3 随访5例均完整切除肿瘤，随访53～137.5个月，其中例4于术后27个月CT平扫+增强检查考虑肿瘤复发，由于患者高龄，未再次手术；例2术后无瘤生存122个月，基本状况良好，因其他原因去世，其余均存活，基本状况良好（表1，图3）。

图3 各例生存时间图（月）Fig.3 Survival time chart of

3 讨论

1939年Brunn首次报道了这一肿瘤［6］。WHO 2002正式命名该肿瘤为IMT，WHO2013定义IMT为由分化的梭形肌纤维母细胞、纤维母细胞组成，伴浆细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等炎性细胞浸润的肿瘤，归为中间型（交界性），具有侵袭性生长和复发特性，局部复发率约14%，远处转移率约5%［1］。

3.1 关于IMT的发病因素、发病机制IMT病因及发病机制仍不明确，曾被认为是炎性因素所致，归为“炎性假瘤（IPT）”［7］。目前认为炎症、创伤、手术后机体的异常或过度反应是导致IMT的因素［1，3-4，8-9］。本组病例3例曾有腹腔手术史，支持组织损伤可能是IMT诱因素之一。本组5例中3例ALK阳性，提示中老年肠道IMT约60%（3/5）的患者发病机制与ALK蛋白异常表达有关。

IMT存在ALK、ROS1及PDGFRB等基因的克隆性重排，约50%的IMT具有ALK基因的克隆性重排［3-4，10-12］。位于染色体2P23片段上的ALK基因通过染色体易位与多种伙伴基因（CLTC、RANBP2、EML4、TPM3、TPM4等）形成融合基因。ALK融合基因导致ALK蛋白C末端的酪氨酸激酶区激活和过表达［3-4，11-12］。本组5例中3例ALK阳性，提示中老年肠道IMT约60%（3/5）的患者发病机制与ALK蛋白异常表达有关；COFFIN等［6］注意到ALK阳性与IMT局部复发有关，但转移风险非常低。本组病例也提示ALK表达阳性的中老年肠道IMT患者，其复发的风险或许约为1/3。

3.2 关于本组IMT的发病年龄与部位本组患者54～83岁，中位年龄65岁，平均66.4岁。如何解析患者到了中老年阶段才发病？本组患者瘤组织Ki67中位数为1.44，全距为1.28～10.01，集中分布在1.28～1.44，提示瘤细胞增殖缓慢，当肿瘤长到一定大小，临床出现发病时患者已为中老年。此外，本组病例肿瘤主要位于右半结肠（4/5例），个别位于回肠（1/5例）。提示右半结肠是肠道IMT的好发部位，也表明IMT可见于回肠。

3.3 关于本组IMT的组织学类型Coffin等将IMT分为3种组织学类型：（1）黏液型/血管型；（2）致密梭形细胞型，（3）少细胞纤维型。这3种组织学类型可单独或同时存在于同一病例中，少数情况下可伴骨化、钙化及坏死改变［6］。本文2例为致密梭形细胞型，2例黏液型/血管型，1例少细胞纤维型，提示中老年肠道IMT的组织学类型或许没有特别之处，与其他肺外IMT类同［13］。

3.4 关于IMT的诊断与鉴别诊断IMT需与以下多种梭形细胞病变鉴别：胃肠道间质瘤、术后梭形细胞结节、炎性纤维性息肉、纤维瘤病、平滑肌瘤、神经鞘瘤、钙化性纤维性肿瘤、孤立性纤维性肿瘤、滤泡树突状细胞肉瘤、IgG4相关性疾病。IMT主要根据病理形态和免疫组化改变，在排除其他梭形细胞病变后诊断。Vimentin、SMA为IMT相对特异的组合标志物。ALK检测阳性有助于IMT的诊断［14-18］。本组病例临床表现特点、大体及镜下形态、炎性背景、5例vimentin和SMA均阳性，排除了上述疾病。

3.5 关于IMT的治疗及预后IMT的治疗及预后问题尚缺乏统一认识［3-4，6，18］，胃肠IMT的治疗大多文献首选手术完整切除，必要时适当扩大手术切除范围，不主张大范围淋巴结清扫，绝大部分患者可痊愈；对于IMT复发患者，再次手术仍是首选治疗手段［16］。MAKHLOUF等［19］报道胃肠道IMT有11%的复发率和7%的致死率，但没有转移。徐艳松等［20］报道1例升结肠IMT患者术后11个月死于肿瘤广泛转移。GURZU等［21］认为结直肠IMT预后比其他部位（特别是网膜及肠系膜）的IMT要好。张帆等［22］报道肠系膜上皮样型炎性肌纤维母细胞瘤（IMT亚型）患者术后2个月发现网膜多个转移病灶。本组5例中老年肠道IMT，均完整切除肿瘤，均未化疗及生物治疗，随访53～137.5个月，2例患者术后生存超过10年，其余患者无瘤生存，基本状况良好。因此本文主张中老年IMT的治疗首选手术完整切除。本组中年龄最大的83岁患者（例4）于术后27个月CT平扫+增强考虑肿瘤复发，提示：高龄、ALK阳性、Ki67阳性指数达10%、异型性明显或许是中老年肠道IMT复发的重要危险因素。

综上所述，本研究提示：（1）中老年肠道IMT多见于右半结肠，并可累及回肠，多有肠道损伤史，多首发消化道症状，白细胞多升高，临床及影像学改变缺乏特征，易误诊和漏诊；（2）免疫组化检查其Vimentin和SMA同时阳性并多伴ALK阳性，Ki-67增殖指数可达10%；（3）4/5的患者手术切除治疗效果好，因此本文认同首选手术切除治疗；1/5的患者术后2-3年可复发；高龄且ALK阳性、Ki67阳性指数达10%、异型性明显有可能是个别老年肠道IMT患者复发的重要危险因素，其中ALK阳性者复发的风险或许为1/3。