疏肝理气养血方联合氢溴酸西酞普兰治疗卒中后失眠伴抑郁老年患者的疗效观察及对睡眠质量和神经递质的影响

徐明超，樊书领，李尽义，任应国

脑卒中是老年人群常见的脑血管疾病之一，不仅可引起患者神经功能缺损而致肢体运动功能障碍、语言功能障碍及认知功能障碍，在脑卒中后2个月～1年患者还可能出现抑郁、失眠等并发症，严重影响患者的康复进程和生存质量［1］。此外，失眠和抑郁还会相互影响，导致病情逐步加重。目前，临床一般采用口服抗抑郁药物、镇静催眠类药物的方法来治疗脑卒中后抑郁、失眠，氢溴酸西酞普兰是代表药物之一，其短期疗效确切，但长期应用时不良反应明显，且易产生依赖性［2］。

中医学认为，卒中后失眠、抑郁属于“不寐”“郁证”范畴，肝郁脾虚是其常见证型。卒中后肝气郁结，肝失条达，乘脾犯胃，脾胃运化失司，气血生化乏源，无以滋养肝血而致病，治则以疏肝理气、健脾养血为法［3］。本研究以经方逍遥散为基础加减得到疏肝理气养血方，该方具有疏肝理气、养血安神的功效，目前在改善卒中后失眠伴抑郁的老年患者的症状方面已获得一定的疗效，但其作用机制尚未进行深入研究。基于此，本研究拟探讨疏肝理气养血方联合氢溴酸西酞普兰治疗卒中后失眠伴抑郁的老年患者的临床疗效及对睡眠质量和神经递质的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年5月～2023年2月某院收治的114例卒中后失眠伴抑郁的老年患者为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组57例。对照组：男性33例（57.89%），女性24例（42.11%）；年龄60～75岁，平均年龄（67.52±6.95）岁；病程3～30个月，平均病程（10.21±3.28）个月；卒中类型：缺血性（35例，61.40%），出血性（22例，38.60%）。观察组：男性30例（52.63%），女性27例（47.37%）；年龄60～74岁，平均年龄（68.63±6.41）岁；病程3～32个月，平均病程（10.32±3.07）个月；卒中类型：缺血性（37例，64.91%），出血性（20例，35.09%）。两组患者一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属均知情并签署知情同意书。

纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》（2014年版）［4］与《中国脑出血诊治指南》（2014年版）［5］中脑卒中标准者。即急性起病，伴有神经功能缺损，影像学提示病理改变，同时排除其他非血管性病因，卒中病程＞2周。②年龄为60～75岁（含60岁和75岁）者。③符合《中国精神障碍分类与诊断标准》（第3版）［6］中失眠标准和抑郁标准者，即匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）评分＞7分，同时汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）评分为8～35分者。④符合《中医内科学》（第2版）［7］中肝郁脾虚型标准者，即主症为情志抑郁，失眠健忘，食欲减退，多疑善忧；次症为胸胁或胃脘胀满，面色萎黄，大便溏干不定，咽有异物感，疲乏无力；舌脉为舌质淡，苔白，脉弦细或弦滑。

排除标准：①合并严重的重要脏器系统疾病者。②存在认知、沟通障碍或家族存在精神障碍史者。③其他情况所致的抑郁发作者。④对疏肝理气养血方成分或氢溴酸西酞普兰存在过敏现象者。⑤伴有血液疾病、自身免疫疾病者。

1.2 治疗方法

对照组口服给予氢溴酸西酞普兰片［H.Lundbeck A/S，国药准字HJ20170318，规格20mg（按C20H21FN2O计）］20mg/次，qd。观察组在对照组治疗基础上加用疏肝理气养血方，疏肝理气养血方：柴胡10g、薄荷6g、炒白芍10g、炒白术10g、茯苓10g、当归10g、川芎10g、陈皮6g、干姜6g、酸枣仁10g、远志10g、炙甘草6g。每日1剂，水煎取汁300ml，分早晚2次温服。两组患者均于治疗8周后评价疗效。

1.3 观察指标

（1）神经递质水平。于治疗前后采集两组患者外周静脉血4ml，静置0.5h后，采用TDL-4型医用离心机（上海安亭仪器厂，r=12.5cm），3000r/min（4℃）离心10min，取上层血清待测。采用酶联免疫吸附法，使用MK3型酶标仪（美国赛默飞世尔科技公司）检测5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、甘氨酸、γ-氨基丁酸、P物质（substance P，SP）的水平。试剂盒均购自武汉艾迪抗生物科技有限公司。

（2）美国国立卫生院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分［8］、日常生活活动量表（activity of daily living scale，ADL）评分［9］、PSQI评分［10］、HAMD评分［11］及中医症状评分。其中，NIHSS包括意识、共济、感觉、构音障碍、面瘫等13个项目，总分42分，评分越高提示患者神经功能缺损程度越严重。ADL包括上厕所、吃饭、活动、穿衣、洗澡等10项，总分为100分，其中，①评分＜40分：ADL功能重度损害。②评分40～59分：ADL功能中度损害。③评分≥60分：ADL功能轻度损害。PSQI由19个自评问题和和5个他评问题组成，共涵盖7个维度，总分21分，分数越高提示患者睡眠质量越差。HAMD共24项，总分51分：①评分≥35分：患者严重抑郁。②评分20～34分：轻度或中度抑郁。③评分8～19分：存在抑郁。④评分＜8分：无抑郁。中医症状评分包含4项主症和5项次症，情志抑郁、失眠健忘、食欲减退、多疑善忧等主症的分值范围为0～6分，而胸胁或胃脘胀满、面色萎黄、大便溏干不定、咽有异物感、疲乏无力等次症的分值范围为0～3分，总分39分，分值越高提示症状越严重。

（3）临床疗效［6］。①痊愈：抑郁和失眠相关症状消失，且PSQI评分、HAMD评分的减分率均≥75%。②显效：抑郁和失眠相关症状缓解，且50%≤PSQI评分、HAMD评分的减分率＜75%。③有效：抑郁和失眠相关症状有所改善，且25%≤PSQI评分、HAMD评分的减分率＜50%范围内。④无效：抑郁和失眠相关症状未改善，2项评分减分率＜25%。临床治疗总有效率（%）=（痊愈+显效+有效）病例数/总病例数×100%。

（4）不良反应。记录两组患者胃肠道反应、头晕、头痛、皮疹、口干等不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法

应用SPSS 19.0软件统计数据，符合正态或近似正态分布的计量资料以±s表示，行t检验；计数资料以n（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 治疗前后两组患者神经递质水平比较

治疗前，两组患者5-HT、SP、甘氨酸、γ-氨基丁酸水平比较均无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组患者5-HT、甘氨酸、γ-氨基丁酸水平均高于治疗前，且观察组高于对照组（P＜0.05）；SP低于治疗前，且观察组低于对照组（P＜0.05）（表1）。

表1 两组神经递质水平比较 n=57，±s

表1 两组神经递质水平比较 n=57，±s

5-HT：5-羟色胺；SP：P物质；与同组治疗前比较，a：p＜0.05；与对照组同时间段比较，b：p＜0.05。下同

指标对照组观察组治疗前治疗后治疗前治疗后5-HT（ng/ml）81.02±15.63118.12±21.23a79.37±17.11136.98±24.47ab SP（μg/L）112.25±15.7485.59±12.12a110.32±16.9664.58±9.45ab甘氨酸（nmol/L）1.52±0.272.14±0.36a1.49±0.232.56±0.44ab γ-氨基丁酸（ng/ml）1.63±0.333.33±0.78a1.71±0.294.28±1.04ab

2.2 治疗前后两组患者NIHSS评分、ADL评分、PSQI评分、HAMD评分及中医症状评分比较

治疗前，两组患者NIHSS评分、ADL评分、PSQI评分、HAMD评分、中医症状评分比较均无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组患者NIHSS评分、PSQI评分、HAMD评分、中医症状评分均低于治疗前，且观察组PSQI评分、HAMD评分、中医症状评分低于对照组（P＜0.05）；ADL评分高于治疗前，且观察组高于对照组（P＜0.05）（表2）。

表2 治疗前后两组患者NIHSS评分、ADL评分、PSQI评分、HAMD评分及中医症状评分比较 n=57，±s，分

表2 治疗前后两组患者NIHSS评分、ADL评分、PSQI评分、HAMD评分及中医症状评分比较 n=57，±s，分

NIHSS：美国国立卫生院卒中量表；ADL：日常生活活动量表；PSQI：匹兹堡睡眠质量指数；HAMD：汉密尔顿抑郁量表

指标对照组观察组治疗前治疗后治疗前治疗后NIHSS评分8.96±2.116.75±1.96a9.11±2.086.47±1.87a ADL评分61.01±5.0275.36±6.56a59.74±4.8784.45±5.17ab PSQI评分15.05±3.6610.13±2.05a14.61±3.477.11±1.69ab HAMD评分28.89±4.6318.23±3.41a29.47±5.1114.12±2.77ab中医症状评分25.85±4.1113.69±2.77a26.47±3.969.25±1.64ab

2.3 两组患者临床疗效比较

观察组的临床治疗总有效率（91.23%）高于对照组（77.19%）（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者临床疗效比较 n=57，n（%）

2.4 不良反应发生情况

治疗期间，两组患者不良反应总发生率比较无统计学差异（P＞0.05）（表4）。

表4 两组不良反应发生情况比较 n=57，n（%）

3 讨论

脑卒中后失眠、抑郁的发生比较常见，约占脑卒中患者的39%～52%。其发生机制比较复杂，已有的研究认为与卒中后神经功能异常、神经内分泌紊乱、炎症因子异常释放等有关［12］。失眠、抑郁相互影响，不仅会增加脑卒中患者的身心痛苦，还可影响其康复治疗的依从性，不利于肢体运动功能障碍的康复治疗［13］。氢溴酸西酞普兰是临床常用的抗抑郁药物，属于选择性5-HT再摄取抑制药，具有良好的抗抑郁作用，是目前临床治疗卒中后抑郁的首选药物，患者抑郁程度得到减轻后，睡眠质量大多可随着改善。胡洋等［14］应用氢溴酸西酞普兰治疗缺血性脑卒中后抑郁，发现其在改善患者的情绪、认知功能和神经功能方面具有良好的效果。

中医学认为，卒中后失眠、抑郁之病位在脑，与痰瘀、血虚等密切相关。卒中后气血不足、痰瘀阻滞，有碍脾胃之运化，影响气血化生，肝血不足则气机郁滞。《医宗金鉴》有云：“肝为木气，全赖土以滋培……若中土虚则木不升而郁”［15］。逍遥散出自《太平惠民和剂局方》，功擅疏肝解郁、养血健脾。本研究在此方基础上加减得到疏肝理气养血方，方中柴胡、薄荷共为君药，柴胡疏肝解郁、升举阳气；薄荷疏肝行气、清利头目。二药相伍，可增强疏肝解郁之效。炒白芍养血柔肝、平抑肝阳；当归补血活血。二药相伍，善滋养肝血。佐以炒白术健脾益气、燥湿利水；茯苓健脾渗湿、宁心安神；川芎活血行气、祛风止痛；陈皮理气健脾、燥湿化痰；干姜温中散寒、回阳通脉；酸枣仁养心补肝、宁心安神；远志安神益智、交通心肾。炙甘草补脾和胃、益气复脉，缓急和中，兼为使药。诸药共奏疏肝解郁，健脾养血之功［16］。

本研究中，治疗后两组患者NIHSS评分、PSQI评分、HAMD评分、中医症状评分均低于治疗前，且观察组PSQI评分、HAMD评分、中医症状评分均低于对照组；ADL评分高于治疗前，且观察组高于对照组；且观察组临床治疗总有效率高于对照组。该结果提示，疏肝理气养血方联合氢溴酸西酞普兰可有效改善卒中后失眠伴抑郁的老年患者的抑郁和失眠症状，提高睡眠质量，且临床疗效优于单用氢溴酸西酞普兰。分析其原因可能为：疏肝理气养血方中柴胡所含的皂苷类成分可通过调节炎症因子、神经递质水平而调节下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）轴功能［17］；茯苓所含的茯苓酸、茯苓多糖可延长睡眠时间，减少睡眠-觉醒周期数量而改善睡眠质量［18］；酸枣仁所含的皂苷及黄酮类化合物具有镇静、催眠作用，可通过抑制中枢神经异常兴奋而延长慢波睡眠时间等［19］。

神经递质水平紊乱是引起抑郁、失眠的重要机制，5-羟色胺（5-HT）是一种抑制性神经递质，参与调节睡眠-觉醒周期，可延长非快速眼动睡眠而抑制觉醒；甘氨酸是中枢神经必需的氨基酸，也是一种抑制性神经递质，具有镇静、促进睡眠等作用；γ-氨基丁酸具有中枢抑制作用，可参与维持深度睡眠；SP可调节中枢神经多种神经递质的表达和昼夜生物节律，其高表达时可引起失眠［20-21］。本研究发现，两组治疗后5-HT、甘氨酸、γ-氨基丁酸均高于治疗前，且观察组高于对照组；而SP低于治疗前，且观察组低于对照组。该结果提示，疏肝理气养血方联合氢溴酸西酞普兰可更好地调节神经递质的表达，这可能是其治疗卒中后失眠伴抑郁的重要机制之一。分析其原因可能为：白芍所含的白芍总苷可抑制炎症反应，并能通过调节单胺类神经递质而发挥抗抑郁作用［22］；白术所含的挥发油及苍术酮、白术内酯等单体成分具有抗抑郁作用［23］；干姜所含的姜黄素可提高海马区及额叶皮层5-HT含量、调节HPA轴功能［24］。此外，治疗期间两组不良反应发生率比较无统计学差异，提示疏肝理气养血方的应用不会明显增加不良反应风险。本研究尚存在局限和不足，例如每组样本量仅57例，可能导致实验结果有一定的偏倚，今后仍需多中心、大样本研究进一步探讨和证实。

综上所述，与单用氢溴酸西酞普兰相比，疏肝理气养血方联合氢溴酸西酞普兰可有效改善卒中后失眠伴抑郁的老年患者的抑郁和失眠症状，提高睡眠质量，这可能与调节5-HT、甘氨酸、γ-氨基丁酸和SP等神经递质的表达有关，且不会增加不良反应风险。