食管癌术后肾上腺危象1例并文献复习

贺小旭，李周平，刘音，饶芝国，薛晓艳

肾上腺危象（adrenal crisis，AC）即急性肾上腺皮质功能不全，系肾上腺皮质功能不全（adrenal insufficiency，AI）基础上发生的威胁生命的危急重症，是指在原发或继发AI的情况下，由于感染、手术、激素撤退、创伤应激等诱因引起的肾上腺激素分泌严重不足而引发的一组症候群［1-4］。该病并不常见，且临床表现缺乏特异性，常涉及多个系统，尤其同时合并其他疾病情况下极易漏诊、误诊、误治。相关文献报道［5-6］，AC的误诊率高达60%。本研究通过回顾性分析某院收治的1例AC患者，对其临床特征、诊治方法进行探讨，总结AC的临床诊治方法，以期提高临床医生对本病的认识及处理能力。

1 病例资料

患者，男性，49岁，因“发现食管癌6个月，术后3周，发热6h”于2018年6月5日入本院。患者入院前6个月因进食哽噎就诊发现食管恶性肿瘤，经术前化疗4次及应用程序性死亡受体1（programmed death receptor 1，PD-1）抑制剂治疗，肿瘤明显缩小，具备手术条件。入院前3周于北京某大型肿瘤医院手术治疗。入院前2周出现呼吸窘迫、间质性肺炎，转入重症监护室（intensive care unit，ICU）行气管插管机械通气，曾应用大剂量甲泼尼龙治疗。入院前1周病情好转，撤呼吸机并转出ICU，经巩固治疗好转出院，但出院仅1日即出现畏寒、寒战、发热，体温最高达39℃，再次就诊于原医院。患者近1周鼻饲饮食；腹泻，每日稀便5～6次；起病后明显消瘦；既往无特殊病史；白细胞总数17.17×109/L，因床位紧张转入本院住院治疗。入院查体：体温38.0℃，脉搏120次/min，呼吸24次/min，血压92/56mmHg，恶病质，体重40kg，体重指数（body mass index，BMI）13.5kg/m2。入院时患者意识清楚；皮肤巩膜无黄染；双瞳孔正大等圆，对光反射灵敏；带右侧胸腔引流管1根，双肺叩诊清音，可闻少量干湿罗音；心界不大，心律齐，各瓣膜听诊区未闻杂音；舟状腹；无压痛、反跳痛；肝脾肋下未触及；肠鸣音3次/min；四肢无水肿。

2 治疗经过

入院后化验，血常规：白细胞总数19.15×109/L↑，中性粒细胞比例72%，C反应蛋白125.47mg/L↑；急查胸部计算机断层扫描（computed tomography，CT）：食管癌术后，胸腔胃；右侧胸腔引流管置入，右侧液气胸，伴右肺膨胀不全；双侧胸腔积液，伴双肺下叶膨胀不全。临床医生考虑到患者存在肺部感染，给予莫西沙星抗感染治疗。由于患者存在气胸情况，与胸外科会诊后，考虑存在吻合口瘘可能性较大，又考虑到高热可能与纵隔、胸腔感染有关，故将抗菌药物从莫西沙星调整为注射用亚胺培南西司他丁钠（Merck Sharp & Dohme LLC，国药准字HJ20181007，规格亚胺培南500mg和西司他丁500mg ）1g，q8h。经与手术医生讨论，考虑到原引流管为术中留置，目前引流不畅，行胸腔穿刺引流积气、积液，拔除旧引流管。但治疗1周后患者仍有间断高热，体温可达40℃；血压低（80～90/40～50mmHg）；血常规查白细胞总数（20～30）×109/L，降钙素原1～3ng/ml；加用注射用盐酸万古霉素［VIANEX S.A.（PLANT C），国药准字HJ20140174，规格0.5g（50万单位，按C66H75Cl2N9O24计）］1g，q12h及注射用伏立康唑（Pfizer Europe MA EEIG，国药准字HJ20181102，规格0.2g）0.2g，q12h联合抗感染治疗。同时完善CT造影及电子胃镜检查，证实存在吻合口纵隔瘘。经上述调整治疗后1周，血常规查白细胞总数逐渐降至正常，降钙素原0.18ng/ml，伴随低钠、低蛋白、贫血等问题减轻。入院3周后复查CT：肺部感染好转，胃镜见吻合口瘘逐渐闭合，但患者仍有间断高热、贫血、低钠、食欲不振等问题。发热无明显规律，体温可骤升至38℃～40℃，有时持续1天，有时连续发热3～4天。发作时伴血压下降，发热间期体温完全正常可持续2～6天不等，多次血培养无阳性发现。7月1日体温再次升至39.2℃，血压80/40mmHg，考虑为脓毒性休克，但病原微生物不明，在无明显真菌感染证据的前提下，医生经验用药使用了注射用两性霉素B（华北制药股份有限公司，国药准字H13020284，规格25mg）25mg，qd抗真菌治疗。同时为减轻两性霉素B的发热、皮疹、低血压、肝肾功能损害、骨髓抑制等不良反应，每日静脉注射地塞米松磷酸钠注射液（武汉久安药业有限公司，国药准字H42020896，规格1ml：2mg）2mg，qd治疗。患者体温迅速恢复正常，血压稳定，病情明显好转，故考虑真菌感染。两性霉素B持续应用3周均无发热症状。7月22日，停用两性霉素B，但停用2天后患者体温再次升至38℃。给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（PFIZER SA，国药准字HJ20170197，规格40mg）40mg，单次给药退热治疗。体温正常1周后再次升至38℃稽留不退，应用注射用赖氨匹林（蚌埠丰原涂山制药有限公司，国药准字H34022437，规格0.9g）0.9g，单次给药退热效果不佳，再次应用两性霉素B亦未见明显好转。发热持续3天，8月3日患者血常规示嗜酸性粒细胞比率明显升高（达13.4%）。再次应用甲泼尼龙40mg退热后体温再次恢复正常。此时，考虑到患者可能存在AC，但因已经使用激素（甲泼尼龙）治疗，故未查血浆皮质醇浓度。给予口服醋酸泼尼松片（华中药业股份有限公司，国药准字H42021526，规格5mg）15mg/d，病情稳定，未再发热。巩固治疗4周后，于9月2日出院，医嘱口服醋酸泼尼松片10mg/d。当时医生认为此次AC可能与化疗、手术等原因导致暂时性AI有关，嘱出院后醋酸泼尼松片每月减量1片（5mg），直至减完。

出院2个月后患者逐渐出现乏力、精神萎靡；出院3个月后，患者不能下床，吞咽困难，腹泻，且间断发热。患者认为是感冒，自行服用“感冒药物”，效果不佳，仍有反复发热、腹泻、食欲不振等症状。故2019年2月5日再次来本院住院治疗。

第2次入院后测体温正常，血压70/40mmHg，胸腹盆增强CT未见肿瘤复发及转移证据，胃镜下亦无肿瘤复发证据。早上8点查皮质醇：2.21μg/dl（参考值4.26～25.85μg/dl），明显偏低，给予醋酸泼尼松片10mg/d补充后症状明显好转，体温及血压恢复正常，腹泻停止，精神状态好转。患者无明显皮肤色素沉着，查促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）＜1pg/ml（参考值7.2～63.4pg/ml）明显偏低，诊断为继发性AI；头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）未见明确垂体病变，结合手术前期曾应用PD-1抑制剂，医生考虑为免疫治疗相关垂体炎，进而导致了AC。嘱患者长期规律服用醋酸泼尼松片7.5mg/d，不减量；如遇发热，则剂量加倍。至此，患者体力恢复。随访3年，患者生活可以自理，无异于常人，未再出现反复发热、腹泻、食欲不振等症状。

3 诊断及用药分析

患者第1次入住本院时间达3个月（2018年6月5日～9月2日），前期反复高热，并存在吻合口瘘，有明确感染，但应用多种抗菌药物治疗后仍反复发热。医生通过回顾整个治疗经过，发现患者在每次发热后，应用赖氨匹林退热效果不佳后，选择糖皮质激素退热，可获得数日的稳定期，提示感染虽为导致发热的原因之一，但并非主要原因。7月初应用两性霉素B后获得3周的无热期，其并非通过两性霉素B的抗真菌作用实现，而是为了减轻两性霉素B的发热、皮疹、低血压、肝肾功能损害、骨髓抑制等不良反应，每日应用了地塞米松2mg。直至入院2个月后患者血常规出现嗜酸粒细胞异常升高，结合高热、低血压、低钠血症等临床表现，才考虑到AC，结合术前曾应用过PD-1抑制剂，诊断为免疫治疗相关垂体炎导致了AC，最终得出了正确的诊断。

4 讨论

4.1 AC的诱发因素

AC病情凶险、进展急剧，如不及时救治患者可致休克、昏迷、死亡，是严重的内科急症之一。AC的常见诱发原因为感染或激素撤退。金璐等［7］报道了1例患者，因类风湿关节炎长期应用激素停用后，合并腹腔感染而诱发AC。费剑春等［8］也报道了1例患者，因类风湿关节炎停用激素后行冠脉搭桥手术，而诱发AC。张春霞［9］报道了5例AC患者口服了泼尼松105天～12年。PD-1抑制剂、细胞程序性死亡-配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）抑制剂及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T lymphocyteassociated antigen-4，CTLA-4）抑制剂统称免疫检查点抑制剂药物。该类药物通过调控免疫应答杀伤肿瘤细胞，但同时过度活化的免疫细胞也可能导致机体产生自身免疫损伤，即免疫相关不良反应，其中内分泌不良反应是最为常见的不良反应之一，主要涉及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体，引起相应的内分泌功能紊乱。免疫治疗相关垂体炎的发生机制尚未明确，不过有研究显示［10］，有发生自身免疫不良反应倾向的患者更易从PD-1抗体治疗中获益。笔者认为，此患者的AC与术前PD-1抗体免疫治疗密切相关。

4.2 AI与AC的临床表现

无论原发性还是继发性AI临床表现均不特异，一般常见临床症状为：①疲乏无力、消瘦。②食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、脱水。③低血压、体位性低血压、低血容量性休克。④高热，体温可达40℃。⑤神志不清、嗜睡、昏迷。⑥背部和腿部的肌肉痉挛。⑦皮肤改变。原发性AI一般出现广泛的皮肤色素沉着，特别是在易受摩擦的区域（掌纹、乳晕、疤痕、口腔黏膜内面）；继发性AI一般为雪花石膏样苍白的皮肤改变。因此，皮肤黏膜的色素变化就成了区分二者的重要临床线索。该患者皮肤无明显色素沉着，因此医生诊断为继发性AI。

AC通常被定义为肾上腺皮质激素绝对或相对分泌不足引起的严重急性健康恶化，且伴随至少2种如下症状或体征：低血压、急腹症、恶心或呕吐、腹泻、精神状态改变、严重疲劳感、发热、实验室检查指标异常（低钠血症、高钾血症、低血糖等）。该患者在病程中出现反复的高热、低血压、腹泻等症状，故考虑在AI基础上反复发生了AC。

4.3 AC的化验检查

AC患者可出现白细胞总数和中性粒细胞明显升高，合并感染的患者会更明显；周围血液中嗜酸性粒细胞计数可增高，偶有淋巴细胞增多、正细胞性贫血；凝血时间延长、凝血酶原时间延长；低钠血症和高钾血症，但血钾也可正常甚而降低；空腹血糖降低；血容量不足导致的肾前性肾衰；血浆皮质醇降低；ACTH升高（原发）；ACTH降低（继发）［11］。临床上，在怀疑患者发生AC时，应立即进行抢救，给予足量糖皮质激素治疗，不要等待实验室检查结果。

4.4 AC的诊断要点

在原有慢性AI基础上发生的危象诊断较容易。若继往无慢性AI病史，则诊断会困难。对于有下列表现的急症患者应考虑出现AC的可能：①所患疾病并不严重而出现明显的循环衰竭以及不明原因的低血糖。②难以解释的恶心、呕吐。③体检发现皮肤、黏膜有色素沉着、体毛稀少、生殖器官发育差。④继往体质较差以及休克者经补充血容量和纠正酸碱平衡等常规抗休克治疗后无效的情况［12］。而本患者病例既往无AI基础，且合并感染，故AC的诊断较为困难。

4.5 AC与感染性休克的鉴别

有时二者在临床上难以区分，尤其是有感染参与诱发的AC，但两病治疗原则相似，鉴别困难时可以不予严格区分，诊断和治疗同时进行，以期尽快稳定患者病情，挽救生命［12］。

4.6 AC的防治

对于有AI基础的AC来说，预防比治疗更重要。AC病情危急，一旦确诊应及时抢救治疗。对于怀疑AC的患者，给予诊断性治疗措施不宜延迟［13］。原则为补充肾上腺皮质激素、纠正水电解质紊乱和酸碱平衡，并给予抗休克、抗感染等对症支持治疗［11］，此外尚需治疗原发疾病。

综上所述，AC病情危急，临床表现缺乏特异性，诊断困难，尤其对那些合并感染、既往无AI病史的患者极容易漏诊、误诊、误治。临床医生应加强对本病的认识，对于怀疑AC的患者及时给予糖皮质激素治疗，从而更好地改善患者的预后。

甲泼尼龙methylprednisolone分子式：C22H30O5