佤族和汉族癌痛患者阿片类药物需求量的比较：一项单中心回顾性研究

李新蕊，潘兴，赵永艳，张光云，段宏民，冯金象

阿片类药物主要是指从阿片中提取的生物碱及其衍生物，这类物质可直接作用于中枢特异性受体而发挥镇痛作用［1］。阿片类药物按照来源可以分为天然阿片类（如吗啡、可待因等）、半合成衍生物（如羟考酮、氢吗啡酮等）和人工合成类（如哌替啶、芬太尼等），其在临床中常被用于缓解手术后疼痛、外伤疼痛和癌性疼痛（以下简称癌痛）。目前，已有研究发现多个基因多态性与阿片类药物的镇痛效果密切相关［2-4］，不同基因的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）对阿片类镇痛药物的使用剂量均有不同程度的影响，其中就包括儿茶酚胺氧位甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）rs4680基因［5-6］。COMTrs4680基因共有3种基因型，即野生型纯合子G/G （Val/Val）型、突变型杂合子G/A（Val/Met）型和突变型纯合子A/A（Met/Met）型，其活性由强到弱的顺序为G/G基因型＞G/A基因型＞A/A基因型。COMT rs4680基因活性下降可导致儿茶酚类物质增加，并通过活化的β2、β3受体，使神经元内脑啡肽含量减少，脑内μ阿片受体活性下调，疼痛敏感性增加，代偿性引起阿片受体浓度增加，进而提高对阿片类药物的敏感性，使机体对阿片类药物的需求量减少［7］，这意味着A/A基因型患者对疼痛感知更加敏感，对阿片类药物治疗反应更好，临床疗效更佳。

不同民族人群应用不同药物的剂量存在差异［8］。有文献报道［9］，佤族和汉族人群的COMTrs4680基因频率具有差异，因此佤族和汉族癌痛患者对于阿片类药物的需求量可能也会存在差异。本研究对2020年1月～2022年12月入住某院肿瘤科的佤族和汉族癌痛患者的阿片类药物使用剂量进行回顾性分析，以期为临床提高癌痛患者使用阿片类药物的合理性提供依据，促进个体化用药和精准化医疗，并为后续深入研究COMTrs4680基因多态性与佤族和汉族癌痛患者阿片类药物需求量差异的相关性提供前期数据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集2020年1月～2022年12月在某院肿瘤科住院的佤族和汉族中重度癌痛患者，将汉族癌痛患者纳入对照组（n=232），佤族癌痛患者纳入观察组（n=30）。收集患者年龄、性别、身高、体重、tumor-node-metastasis（TNM）分期、初始数字疼痛分级法（numeric rating scale，NRS）评分、辅助用药、阿片类药物治疗史、肿瘤类型和用药品种、用药剂量等信息。

纳入标准：①民族为佤族或汉族的患者。②NRS评分［10］为4～10分的中度或重度癌痛患者。③使用阿片类药物进行镇痛的患者。

排除标准：①不能配合进行疼痛评估者。②有酒精成瘾或药物滥用史者。③有精神病史者。④严重肝肾功能不全者。⑤合并其他疾病引起的慢性疼痛者。⑥长期使用止痛药或皮质醇类药物者。

1.2 治疗方法

治疗前，采用NRS评估两组患者癌痛程度，并根据《癌症疼痛管理药学专家共识》［11］推荐进行镇痛治疗。治疗流程包括初始药物滴定和维持治疗，即使用阿片即释片或缓释片进行初始滴定，在给药一定时间后根据患者疼痛缓解状态评估疗效和不良反应并进行剂量调整，获得最佳治疗剂量后维持治疗。

1.3 阿片类药物需求量

1.3.1 阿片类药物需求量的换算

不同癌痛程度的患者所使用镇痛药物的种类和剂量不同。为方便比较，将药物统一换算为口服吗啡使用量（公式1～8），复方制剂的用药剂量依据阿片类药物成分含量进行换算，例如洛芬待因缓释片的规格为布洛芬0.2g，磷酸可待因13mg，以可待因的含量进行换算。当临床上给予阿片类药物联合非甾体抗炎药进行镇痛治疗时，非甾体抗炎药参照日最大剂量等效于5～10mg口服吗啡剂量进行换算［12］。

1.3.2 阿片类药物需求量的比较

以24h-阿片类药物需求量、体重-24h-阿片类药物需求量（公式9）、体重-体表面积-24h-阿片类药物需求量［13］（公式10～11）这3个指标比较患者阿片类药物需求量。其中，患者癌痛控制满意标准为动态 NRS≤3分，以经阿片类药物治疗后NRS≤3分时的阿片类药物维持量为24h-阿片类药物需求量。

1.4 统计学方法

利用WPS 12.1.0.16120软件录入两组患者一般资料以及阿片类药物需求量，采用SPSS 22.0软件对数据进行统计学分析。若两组患者一般资料存在差异，则用倾向性评分匹配法（propensity score matching，PSM）实现佤族和汉族患者的匹配，并对两组匹配后患者的阿片类药物需求量进行比较；如两组患者一般资料不存在差异，则对两组所有患者的阿片类药物需求量进行比较。计量资料中，若服从正态分布，以±s表示，组间比较行t检验；若为偏态分布，以中位数（最小值，最大值）[M（xmin，xmax）］表示，组间比较行秩和检验。计数资料以n（%）表示，组间比较行χ2检验。P＜0.05为具有统计学差异。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者在年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）、TNM分期、初始NRS评分、肿瘤类型、阿片类药物治疗史和辅助用药等方面比较均无统计学差异（P＞0.05）（表1）。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者阿片类药物需求量比较

观察组患者24h-阿片类药物需求量、体重-24h-阿片类药物需求量均少于对照组（P＜0.05）；两组患者体重-体表面积-24h-阿片类药物需求量比较无统计学差异（P＞0.05 ）（表2）。

表2 两组患者阿片类药物需求量比较 M（xmin，xmax）

3 讨论

癌痛是肿瘤患者常见的并发症之一，约25%的初诊肿瘤患者、55%正在接受治疗的肿瘤患者及66%的晚期肿瘤患者会合并癌痛［10］。依据阶梯治疗原则，轻度疼痛可选用非甾体抗炎药，也可考虑使用小剂量阿片类药物；中度疼痛可使用弱阿片类药物，也可使用小剂量强阿片类药物；重度疼痛可选用强阿片类药物，并可与非甾体抗炎药联用［14］。大多数晚期癌症患者的疼痛治疗最终要过渡到强阿片类药物治疗，而盐酸吗啡缓释片是代表药物之一，其他药物如盐酸羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂也在临床上应用广泛。

佤族是云南特有民族，而临沧素有“世界佤乡，中国临沧”之称。根据《中国少数民族大辞典·佤族卷》介绍，截至2010年底，佤族人口为42.9万人，其中临沧佤族人口有39万人，占全国佤族人口的90%［15］。代润等［9］研究发现，云南佤族和汉族人群的COMTrs4680基因型有明显差异。而在千人基因组计划数据库（https：//www.pharmgkb.org/variant/PA166156024#）中，我国南方汉族人群（Southern Han Chinese，CHS）的COMT rs4680基因型中G等位基因频率为71.9%，A等位基因频率为28.1%；北京汉族人群（Han Chinese in Beijing，CHB）也以 G等位基因为主（68.45%）。该数据表明COMTrs4680基因在汉族人群中的分布以G等位基因为主。国外有研究表明，相比于G/G、A/G基因型，A/A基因型患者有更高的疼痛评分和更少的阿片类药物剂量需求［6，16］；国内也有研究发现A/A基因型患者表现出更强烈的癌痛症状且阿片类药物用药量最少［17-18］。综合以上研究，科学假设佤族与汉族癌痛患者对阿片类药物的需求量可能是不同的。影响阿片类药物个体差异的原因有环境、遗传因素等多个方面［19］。此外，佤族癌痛患者的24h-阿片类药物需求量、体重-24h-阿片类药物需求量均少于汉族癌痛患者（P＜0.05），两组患者的体重-体表面积-24h-阿片类药物需求量比较虽无统计学差异，但佤族患者明显少于汉族患者。

本研究还存在以下不足：①研究对象仅为单中心的癌痛患者，且样本量较少，结果可能存在偏倚，未来仍需多中心、扩大样本量加以证实。②目前的研究结果仅表明佤族和汉族癌痛患者对于阿片类药物的需求量存在差异，但该差异是否与COMT rs4680基因有关仍需未来采用前瞻性研究进行探索。③临床上癌痛患者的镇痛治疗仍存在不规范现象，实际诊疗过程中存在未严格按照阿片类药物的滴定原则给予癌痛患者相应镇痛药物和最佳治疗剂量的问题，且用药过程中未能随时关注患者疼痛缓解状态、及时调整最佳镇痛剂量，最终导致每位患者应用阿片类药物的最佳维持剂量可能不够准确。④阿片类药物的科普教育还有待进一步加强。部分患者存在镇痛药属于毒品、一旦使用会成瘾等错误认知，其在癌痛治疗过程中会出现忍痛现象，导致未能给予最佳镇痛剂量。

综上所述，佤族癌痛患者的24h-阿片类药物需求量、体重-24h-阿片类药物需求量均少于汉族癌痛患者，提示佤族癌痛患者对阿片类药物的需求量少于汉族癌痛患者，此结果可为佤族癌痛患者使用阿片类药物提供参考，但这是否与COMT rs4680的基因多态性有关还有待进一步深入研究。