度拉糖肽对2 型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者肝脂肪及纤维化的影响

邹 琳 马俊花 陈 霞 李映璇 陆建灿 周星璐 孙 菲

上海市浦东新区公利医院内分泌科，上海 200135

随着生活方式的改变，非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的患病率逐年上升，据最新数据统计，全球患病率高达25%，而我国NAFLD 患病率高达32.9%[1]。NAFLD 是一类疾病谱，包括非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL），非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）和由NASH 进展到肝硬化及肝癌，其中NAFLD 中约1/2 的患者为NASH，近1/4 的NASH 可在10～15 年发展为肝硬化，1/6 的患者将进展为肝细胞癌。NASH 的患病人数也在逐年增加，并导致肝硬化、终末期肝病、肝移植及肝癌的患病人数增加，它也被认为是一类与代谢密切相关的慢性肝病，是2 型糖尿病、心血管疾病、慢性肾病等独立危险因子[2-3]。相关研究表明，糖尿病可以加快NAFLD 的发病病程，一项meta 分析表明糖尿病至少增加2 倍以上的肝硬化及肝脏相关的死亡风险[4]。因此识别和治疗NAFLD 合并糖尿病患者尤其是处于NAFLD 进展期的患者迫在眉睫。

但目前尚无美国食品药品监督管理局获批的药物用于治疗NASH 或肝纤维化。胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂为较新的一类降糖药物，研究提示GLP-1 受体激动剂类药物可能对NAFLD 治疗有效，度拉糖肽为GLP-1 受体激动剂的周制剂，与人内源性GLP-1 90%同源，不容易过敏[5]。本研究观察2 型糖尿病合并NAFLD 患者使用度拉糖肽治疗后，患者糖脂代谢指标及肝脂肪、肝纤维化的变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年7 月至2022 年7 月就诊于上海市浦东新区公利医院的2 型糖尿病合并NAFLD 患者共85 例为研究对象。其中男49 例，女36 例，平均年龄为（57.84±11.22）岁，9 例体重指数（body mass index，BMI）＜24 kg/m2，35 例BMI 为24～28 kg/m2，41 例BMI＞28 kg/m2，平均病程为（6.21±2.17）年。纳入标准：年龄18～79 岁，BMI 19～40 kg/m2，同时符合2018年中华医学会《非酒精性脂肪性肝病防治指南》[6]及2021 年美国糖尿病协会糖尿病医学诊疗标准[7]；患者签署知情同意书。排除标准：病毒性、酒精性、免疫性、药物性、遗传代谢性等肝炎、肝硬化；严重心肝肾不全，恶性肿瘤；内分泌腺疾病；孕产妇；精神病；糖尿病急性并发症；1 型糖尿病及特殊类型糖尿病；有胰腺炎病史或甲状腺细胞肿瘤。本研究通过上海市浦东新区公利医院伦理委员会审批（GLYYls2021-008）。

1.2 治疗方法

入选的患者在生活方式干预的基础上加用度拉糖肽1.5 mg，1 次/周，皮下注射，连续使用1 年后（Vetter Pharma-Fertigung GmbH&Co.KG，生产批号：D498843）。生活方式干预同治疗前，仍按照指南要求制订患者的饮食及运动计划，并要求患者严格执行，定期与患者联系，了解其治疗依从性。

1.3 观察指标

所有患者在治疗前后分别记录基本项目（年龄、性别、身高、体重、颈围、腰围、臀围）；并采集5～10 ml的空腹肘静脉血。①使用生化分析仪（雅培C16000）检测谷丙转氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）、谷草转氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT）、GOT/GPT、γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyltransferase，γ-GGT）碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、白蛋白（albumin，ALB）；总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）；空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、空腹C 肽（fasting C-peptide，C-P）、空腹胰岛素(fasting insulin，FINS）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）；尿酸（uric acid，UA）。②使用全自动血液细胞分析仪（罗氏）检测超敏C 反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）；血小板计数（platelet count，PC）。③使用内脏脂肪检测仪（欧姆龙HDS-2000）检测治疗前后内脏脂肪测定（visceral fat volume，VFV）及皮下脂肪测定（subcutaneous fat volume，SFV）。④计算稳态模型胰岛素抵抗指数（insulinresistanceindex，HOMA-IR）指数。其中BMI=体重/身高2，HOMA-IR 指数=FBG×FIN/22.5。⑤肝脂肪变性指数（hepatic steatosis index，HSI）：HSI=8×（ALT/AST 比值）+BMI（如果女性+2；如果糖尿病+2）（HSI＜30 时，可排除NAFLD，HSI＞36 时，可判定为NAFLD）；⑥脂肪肝指数（fatty liver index，FLI）：FLI=e0.953×logeTG+0.139×BMI+0.718×logeGGT+0.053×WC-15.745/（1+e0.953×logeTG+0.139×BMI+0.718× logeGGT+0.053×WC-15.745）×100（FLI＜30 排除脂肪肝，灵敏度为87.0%；FLI≥60 判定肝脂肪变性，特异度为86.0%）。⑦天冬氨酸转氨酶和血小板比率指数（aspartate transaminase to platelet ratio index，APRI）评分：APRI=[AST（U/L）/AST（ULN）×100]/PLT（×109/L）（＞1肝硬化；＞0.7 进展期肝纤维化）；⑧肝纤维化评分（NAFLD fibrosis score，NFS）：NFS=-1.675+0.037×年龄+0.094×BMI+1.13×是否糖耐量受损或糖尿病（是为1，否为0）+0.99×AST/ALT 比值-0.013×血小板（×109/L）-0.66×白蛋白（g/dl）（＜-1.45 排除晚期纤维化；＞0.675 诊断晚期纤维化）；FIB-4 评分：FIB-4=年龄（岁）×AST（U/L）/PLT（×109/L）×ALT（U/L）-1/2（＜1.45排除进展期肝纤维化，＞3.25 进展期肝纤维化）[8]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0 统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，比较采用t 检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，比较采用Mann-Whitney U 检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者治疗前后一般资料比较

治疗后BMI、腰围、臀围低于用药前，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 患者治疗前后一般资料比较（±s）

表1 患者治疗前后一般资料比较（±s）

注BMI：体重指数。

2.2 患者治疗前后血糖相关指标比较

治疗后，FBG、HbA1c低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后，CP 和FINS 与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 患者治疗前后血糖指标比较（±s）

表2 患者治疗前后血糖指标比较（±s）

注FBG：空腹血糖；C-P：空腹C 肽；FINS：空腹胰岛素；HbA1c：糖化血红蛋白；HOMA-IR 指数：稳态模型胰岛素抵抗指数。

2.3 患者治疗前后血脂相关指标比较

治疗后，FFA 低于治疗前，HDL-C 高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，TG、TC、LDL-C 与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 患者治疗前后血脂相关指标比较（mmol/L，±s）

表3 患者治疗前后血脂相关指标比较（mmol/L，±s）

注TG：甘油三酯；TC：胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；FFA：游离脂肪酸。

2.4 患者治疗前后肝脏相关指标变化

治疗后，GPT、GOT 低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，γ-GGT、ALP、ALB、GOT/GPT 比值与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 患者治疗前后肝脏相关指标变化（±s）

表4 患者治疗前后肝脏相关指标变化（±s）

注GPT：谷丙转氨酶；GOT：谷草转氨酶；γ-GGT：γ-谷氨酰转移酶；ALKP：碱性磷酸酶；ALB：白蛋白。

2.5 患者治疗前后内脏脂肪含量及皮下脂肪含量比较

治疗后，PC、VFV 和SFV 低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 患者治疗前后内脏脂肪含量及皮下脂肪含量比较（±s）

表5 患者治疗前后内脏脂肪含量及皮下脂肪含量比较（±s）

注PC：血小板计数；VFV：内脏脂肪含量；SFV：皮下脂肪含量。

2.6 患者治疗后肝脂肪、肝纤维化相关模型比较

治疗后，肝脂肪中FLI、HSI、APRI 评分、NFS 评分低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，FIB-4与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表6 患者治疗后肝脂肪、肝纤维化相关模型比较[M（P25，P75）]

3 讨论

NAFLD 是肝脏的代谢综合征，当疾病进展到NASH 时，则进展为肝硬化、肝癌的风险明显升高，NAFL 时期已有炎症反应，尤其是进展期肝纤维化可以预测肝脏的结局，一项meta 分析表明4 期肝纤维化患者发生肝癌的风险更高[9]。但肝纤维和NASH 目前仍是NAFLD 的治疗难点，研究表明2 型糖尿病人群中有47.3%～63.7%合并有NAFLD，两者之间有相似的发病机制，如PNPLA3 和TM6SF2 基因变异不仅存在于进展型肝纤维化或NASH，还存在于糖尿病患者[10-11]；同时，两者均有胰岛素抵抗、脂质代谢异常、炎症反应等病理变化，并且两者导致死亡的主要因素均是心血管疾病及脑卒中，这也为糖尿病药物同时用于改善NAFLD 提供理论依据，对于NAFLD 的管理不仅包含疾病本身，应更多考虑代谢合并症的管理[3，12]。诊断NAFLD 严重程度的金标准为肝穿刺，但由于其有创性，大部分患者不能接受，目前已有多种无创检测手段，包括肝酶指标、CK18 及各种评分模型，肝脏弹性超声、磁共振质子密度脂肪含量测定、肝脏磁共振弹力成像等影像手段[13]，本研究通过各种评分模型来判断患者治疗后糖脂代谢、肝脏病变的改善情况。目前针对NAFLD 的治疗主要包括饮食、营养、运动指导及一些药物治疗如维生素E、吡格列酮等，但由于药物的副作用，目前尚无确切的安全有效的药物，新的药物仍在研发中，如法尼脂激动剂、甲状腺激素受体、成纤维细胞生长因子21 等[14-16]。GLP-1 受体激动剂是目前较新的糖尿病药物，相关研究表明对心脑血管有保护作用，同时可用于肝功能异常的患者[17]。它是一种肠促胰素，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌，延迟胃排空及食物吸收，达到降低血糖、减重效果[18-19]。研究表明它可以减少脂肪蓄积，还可以抑制炎症反应[20]。研究表明利拉鲁肽持续注射或增加GLP-1 浓度可以激活AMP 依赖的蛋白激酶[21]。而AMPK 是胰岛素信号通路的重要酶并可以抑制胆固醇调节元件结合蛋白，减少碳水化合物反应元件结合蛋白刺激的肝脏从头脂肪生成[22]。利拉鲁肽还可以激活肝细胞脂肪酸β-氧化中的过氧化物酶增殖物激活受体[23]。也有研究表明利拉鲁肽可改善GPT、GOT、γ-GGT 等指标，对NASH 有改善作用[24]。本研究发现，度拉糖肽使用1 年后，患者肝功能、血脂、血糖代谢明显改善，VFV 及SFV 减少，肝脂肪变指数及纤维化指数均有改善，这表明GLP-1 受体激动剂具有改善脂质在内脏中的异常沉积，减少炎症因子IL-6、IL-8、TNF-α 等的表达，减少氧化应激产物，达到抑制肝脏炎症反应作用的可能[25]。

度拉糖肽对2 型糖尿病合并NAFLD 患者具有明显的降糖，减重，减轻内脏脂肪和皮下脂肪，改善血脂，肝功能，肝炎性指标、肝纤维化指标的作用，是2型糖尿病合并NAFLD 患者的良好选择。本研究的不足之处在于未设立对照组，未能排除安慰剂效应，同时，在没有肝穿刺的条件下，可通过弹性超声，磁共振质子密度脂肪含量测定、肝脏磁共振弹力成像等影像学检查联合模型提高诊断，使研究证据更充分，后期会在今后的临床研究中进一步完善。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。