不同血小板浓度指导双联抗血小板治疗方案在轻型缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作患者中的应用价值

姚 科 李云燕

江苏省常州市武进中医医院脑病科，江苏常州 213161

轻型缺血性脑卒中（mild ischemic stroke，MIS）/短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）通常不会出现持续性的神经功能障碍，但其后续风险不容忽视[1-2]。尤其是在未经有效干预的情况下，这些患者的血管事件再次发生的风险较高，甚至可能导致残疾或死亡[3-4]。因此，MIS/TIA 应该被重视，而非简单认为其是“良性、可逆性”疾病。在治疗方案制订时，需考虑患者的血小板计数、体重等因素，视具体情况而定。研究表明，血小板聚集状态和血小板计数之间存在一定关系[5-7]。针对不同血小板浓度的患者，对应的抗血小板治疗方案可能有助于在保证治疗效果的同时，降低脑出血的发生风险。为此，本研究旨在探究不同血小板浓度指导双联抗血小板治疗方案在MIS/TIA 患者中的效果及安全性，为后续优化MIS/TIA 的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取江苏省常州市武进中医医院2020 年9 月至2022 年5 月收治的180 例MIS/TIA 患者作为研究对象。纳入标准：①符合MIS/TIA 的临床诊断标准[8]，颅内CT、磁共振加权成像、脑血管造影等检查明确梗死部位；②美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes ofHealth stroke scale，NIHSS）评分≤5 分；③年龄≥18岁；④入组时血小板计数＞正常值下限（100×109/L），可进行抗血小板治疗；⑤发病至治疗时间＜72 h；⑥患者或其家属签订知情同意书。排除标准：①颅内出血；②颅内血管畸形、肿瘤、脓肿、寄生虫等非脑卒中病变；③心房颤动、人工心脏瓣膜等接受抗凝治疗；④有阿司匹林或氯吡格雷禁忌证；⑤行静脉溶栓治疗或机械取栓治疗；⑥合并呼吸衰竭或多脏器衰竭综合征；⑦高血压、高血糖等基础疾病且病情控制不佳。采用随机数字表法将患者分为对照组和试验组，各90 例。本研究经江苏省常州市武进中医医院医学伦理委员会审核批准（LL-2020）。

1.2 研究方法

1.2.1 对照组 入院当日给予阿司匹林300 mg 及氯吡格雷300 mg，第2 日起予阿司匹林100 mg qd+氯吡格雷75 mg qd，维持治疗3 周后，停止服用氯吡格雷，阿司匹林100 mg qd 维持治疗3 个月。治疗期间复发或症状性颅内出血后停止抗血小板治疗。

1.2.2 试验组 试验组按血小板计数低（100×109/L～145×109/L）、中（＞145×109/L～215×109/L）、高（＞215×109/L～350×109/L）分别给药，其中低血小板计数22例、中血小板计数38 例、高血小板计数30 例。入院当日给予阿司匹林（bayer healthcare manufacturing s.r.l.，批号：BJ71334）100 mg/粒，硫酸氢氯吡格雷（乐普药业股份有限公司，批号：b200208a1）25 mg/粒。次日起低血小板计数患者予阿司匹林100 mg qd，维持治疗3个月；中血小板计数患者予阿司匹林100 mg qd+氯吡格雷50 mg qd，维持治疗3 周后，停止服用氯吡格雷，阿司匹林100 mg qd 维持治疗3 个月；高血小板计数患者予阿司匹林100 mg qd+氯吡格雷75 mg qd，维持治疗3 周后，停止服用氯吡格雷，阿司匹林100 mg qd 维持治疗3 个月。分别于治疗第7、22、52 天复查血常规，并根据血小板计数调整分组，并采取相应组别抗血小板聚集治疗共60 d。

1.3 观察指标

1.3.1 有效性终点和安全性终点 有效性终点为治疗3个月内缺血性脑卒中的复发率；安全性终点为治疗3 个月内症状性颅内出血发生率、死亡率。

1.3.2 脑卒中严重程度评估 分别于治疗前，治疗3 周、3个月后，采用NIHSS 评估脑卒中严重程度，NIHSS总分0～42 分，得分越高提示脑卒中严重程度越高[9]。

1.3.3 血小板计数 治疗前，治疗7 d、3 个月后，比较两组血小板计数。

1.3.4 不良反应 观察治疗期间不良反应（皮肤、黏膜瘀斑或牙龈、鼻腔出血，消化道反应）发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差（）表示，多个时间点的比较采用重复测量方差分析，两两比较采用SNK-q 检验；两组间比较采用独立样本t 检验。计数资料用例数或百分率表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。治疗期间，对照组7 例患者因个人原因，自行退出研究，最终入组83 例；试验组6 例患者因个人原因，自行退出研究，最终入组84 例。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组复发率、症状性颅内出血率及死亡率比较

两组均无死亡患者；试验组复发率高于对照组，症状性颅内出血率低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组复发率、症状性颅内出血率比较[例（%）]

2.3 两组不同时间点血小板计数比较

整体分析：两组治疗前，治疗7 d、3 个月后血小板计数时间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗前，治疗7 d、3 个月后血小板计数组间、交互比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。组内比较：两组血小板计数不同时间点两两比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。组间比较：两组治疗前，治疗7 d、3 个月后血小板计数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组不同时间点血小板计数比较（×109/L，）

表3 两组不同时间点血小板计数比较（×109/L，）

注 与治疗前比较，aP＜0.05；与治疗7 d 后比较，bP＜0.05。

2.4 两组不同时间点NIHSS 评分比较

整体分析：两组治疗前，治疗3 周、3 个月后NIHSS评分时间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗前，治疗3 周、3 个月后NIHSS 评分组间、交互作用比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。组内比较：两组NIHSS 评分不同时间点两两比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。组间比较：两组治疗前，治疗3 周、3 个月后NIHSS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组不同时间点NIHSS 评分比较（分，）

表4 两组不同时间点NIHSS 评分比较（分，）

注 与治疗前比较，aP＜0.05；与治疗3 周后比较，bP＜0.05。NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表。

2.5 两组不良反应发生情况比较

两组皮肤、黏膜瘀斑或牙龈、鼻腔出血，消化道反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组不良反应发生情况比较[例（%）]

3 讨论

近年来，MIS/TIA 等轻型脑血管疾病的发病率居高不下，甚至呈现年轻化的趋势，对人们的健康安全构成威胁[10-12]。当前，根据中国CHANCE 试验结果和美国心脏协会/美国卒中协会有关脑血管疾病的指南，推荐在小型卒中症状发作24 h 内开始使用阿司匹林+氯吡格雷这一双联抗血小板治疗方案，持续21 d，能够降低MIS/TIA 的复发率[13-15]。有学者提出，血小板聚集率与血小板数量呈正相关[16]。Johnston 等[17]关于急性MIS 和高危TIA 的多中心研究，对固定剂量区间的阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗方案的安全性提出了质疑。因此，在临床实践中，固定剂量区间的阿司匹林+氯吡格雷治疗方案显然无法满足不同MIS/TIA 患者病情多变的治疗需求。因此，本研究基于不同患者的血小板计数情况，采用分区间的策略可能是更优的选择。

本研究结果显示，试验组复发率高于对照组，症状性颅内出血率低于对照组。提示不同血小板浓度指导双联抗血小板治疗方案应用于MIS/TIA 患者，可有效降低颅内出血率，但常规双抗治疗方案在降低复发率方面效果更为突出。正常生理状态下血小板膜磷脂在磷脂酶的酶解作用下释放花生四烯酸，随之转化为血栓烷，相互黏附、聚集在血管损伤处阻塞伤口，并附加强烈的血管收缩作用，从而促进局部止血[18-19]。而MIS 发生后，高水平的血小板不利于颅内血流灌注的快速恢复，氯吡格雷和阿司匹林作为常用的抗血小板药物，均具有抗血小板活性的作用，其中氯吡格雷在抗血小板治疗中可选择性地抑制二磷酸腺苷与血小板受体的结合，从而抑制血小板聚集[20-21]；阿司匹林在抗血小板治疗中可抑制环氧化酶、花生四烯酸活性，阻断血栓素的合成，发挥抗血小板作用[22-23]。然而使用抗血小板药物后虽能够对血小板数量及黏附、聚集功能产生抑制作用，但与此同时症状性颅内出血、皮肤黏膜出血等发病风险随之增加[24]。本研究虽通过减少抗血小板用药量降低了出血风险，但复发风险更高；而对照组应用常规双抗治疗，更有利于促进颅内缺血病灶的血流灌注恢复，降低复发率，但出血风险同样随之增加。

本研究结果显示，两组治疗前，治疗3 周、3 个月后的NIHSS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示不同血小板浓度指导下的抗血小板治疗方案与常规双联抗血小板治疗方案在改善患者脑卒中严重程度方面获益相当。研究认为，MIS 发生后因颅内局部缺血、缺氧引起脑神经细胞损伤，导致神经功能损伤，应用抗血小板治疗后促进患者血流灌注的恢复，从而改善颅内局部缺血、缺氧症状，促进患者神经功能恢复[25-26]。

综上所述，不同血小板浓度指导双联抗血小板治疗方案应用于MIS/TIA 患者，有助于降低颅内出血率，但复发风险随之增高。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。