复方磺胺甲噁唑致全血细胞减少伴药物性肝损伤1例

张灵，张津翌，范茂飞，刘辉*（贵州省安顺市人民医院，.药剂科，.呼吸与危重症医学科，贵州 安顺 56000）

复方磺胺甲噁唑作为抗耶氏肺孢子菌肺炎一线治疗药物，临床应用较广泛，其不良反应的发生率也较高。临床报道较多的不良反应主要为皮疹、恶心、呕吐、肝脏损害、血小板减少等；严重的不良反应较少见，一旦出现仍然有致命的危险。临床药师在药学实践中成功处置了1例复方磺胺甲噁唑疑致全血细胞减少伴药物性肝损伤患者，现报道如下。

1 病历资料

患者，男，71岁，因“反复咳嗽、咳痰4年，再发加重伴发热10 d”于2023年1月13日入院治疗。3个月前诊断为双肺肺炎（耶氏肺孢子菌、流感嗜血杆菌感染）、前纵隔肿瘤，轻度贫血等；2023年1月3日患者出现发热、咳嗽、咳痰遂再次入院治疗。查体：体温（T）37.3℃，心率（R）70次·min-1，呼吸（P）26次·min-1，血压（BP）118/65 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。神清、精神萎靡，双肺可闻及哮鸣音及湿啰音。实验室检查示：白细胞（WBC）4.84×109·L-1、中性粒细胞百分比66.7%、红细胞（RBC）2.68×1012·L-1↓、血红蛋白（Hb）79 g·L-1↓、血小板（PLT）118×109·L-1↓、C反应蛋白（CRP）134.34 mg·L-1↑、血清谷丙转氨酶（ALT）15 U·L-1、血清谷草转氨酶（AST）26 U·L-1，尿常规、乙肝、丙肝、人类免疫缺陷病毒、梅毒等无异常。胸部CT示前纵隔肿瘤，双肺支气管扩张并感染。既往有高血压病病史、自诉对“青霉素、阿托伐他汀”等药物过敏，否认食物过敏史。入院主要诊断：慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）、支气管扩张并感染并咯血，原发性高血压3级 很高危组，前纵隔肿瘤等。

入院后先后给予头孢哌酮舒巴坦、左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗，多索茶碱、氨溴索等止咳平喘化痰，主要治疗药物及相关指标变化见表1～2。D7患者仍有发热，痰NGS示耶氏肺孢子菌，序列数8407；加用磺胺甲噁唑片口服1.44 g q6h抗耶氏肺孢子菌治疗，D9复查：WBC 3.78×109·L-1、RBC 2.60×1012·L-1↓、Hb 76 g·L-1↓、PLT 87×109·L-1↓；ALT 113 U·L-1↑、AST 157 U·L-1↑，CRP 32.85，WBC、PLT较前减少，转氨酶较前升高。D11复查示全血细胞减少：WBC 2.08×109·L-1↓、RBC 2.37×1012·L-1↓、Hb 69 g·L-1↓、PLT 59×109·L-1↓；ALT 198 U·L-1↑、AST 235 U·L-1↑；转氨酶进一步升高。D13临床药师会诊考虑复方磺胺甲噁唑引起不良反应可能性较大，建议停用，医师采纳，同时给予异甘草酸镁注射液20 mL ivgtt qd保肝治疗，咖啡酸片0.2 g po tid，生血宝合剂15 mL po tid，重组人粒细胞集落刺激因子注射液150 μg ih st升白细胞和血小板。D16患者再次发热，复查WBC 5.12×109·L-1、RBC 2.74×1012·L-1↓、Hb 82 g·L-1↓、PLT 92×109·L-1↓；ALT 226 U·L-1↑、AST 123 U·L-1↑，降钙素原（PCT）0.146 ng·mL-1↑，（1，3）-β-D葡聚糖 139.8 pg·mL-1↑。临床药师建议加用还原型谷胱甘肽1.8 g ivgtt qd保肝，注射用醋酸卡泊芬净70 mg ivgtt qd（首剂）抗真菌治疗，临床医师采纳。D25复查：WBC 4.88×109·L-1、RBC 2.56×1012·L-1↓、Hb 77 g·L-1↓、PLT 250×109·L-1；ALT 77 U·L-1↑、AST 32 U·L-1。骨髓涂片示：骨髓增生活跃。临床药师会诊考虑患者WBC、PLT及转氨酶指标均较前恢复，抗耶氏肺孢子菌感染治疗需达疗程，建议加用复方磺胺甲噁唑片口服1.92 g q8h，同时严密监测血常规和肝功能，医师采纳。D30复查：WBC 3.50×109·L-1、RBC 2.53×1012·L-1↓、Hb 80 g·L-1↓、PLT 172×109·L-1；ALT 29 U·L-1、AST 18 U·L-1。遂予出院。

表1 血细胞、转氨酶变化

表2 主要治疗药物

2 讨论

全血细胞减少是临床上较常见的一种血液学表现，其原因较复杂，包含血液系统疾病、感染、肿瘤等相关因素[1]。D11患者达到全血细胞减少临床诊断，转氨酶进一步升高，其中AST上升超过正常上限5倍。结合患者既往住院史，入院时检查提示RBC、Hb降低，考虑与患者既往前纵隔肿瘤、轻度贫血疾病相关；患者无肝脏基础疾病，且肝炎病毒指标为阴性，加用复方磺胺甲噁唑期间肺部感染症状有所好转，未再发热，感染指标CRP较前下降，考虑全血细胞减少由感染加重引起可能性不大，同时基本排除其他疾病或病情进展导致全血细胞减少及肝功能损害情况，临床药师会诊考虑药物因素可能性较大；且基于肝损伤生物化学异常模式的临床分型和R值，药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型[2-3]。通过评估，该患者DILI属于混合型。梳理患者用药史，考虑复方磺胺甲噁唑引起全血细胞减少伴肝功能损害可能性最大，暂时停用该药。同时积极给予保肝、升白细胞和血小板治疗，经过治疗后患者白细胞、血小板、转氨酶均恢复正常。根据 Naranjo’s评估量表对其关联性进行分析，复方磺胺甲噁唑得分为5分（见表3）；同时根据药品不良反应因果关系判断5项原则[4]，认为该药物不良反应的发生与复方磺胺甲噁唑的关联性评价结果为“很可能”。

表3 复方磺胺甲噁唑致全血细胞减少伴药物性肝损伤的Naranjo’s评估结果

复方磺胺甲噁唑致全血细胞减少、肝功能损伤以往均有文献报道[2，5]，但两者同时发生的报道尚未见。磺胺甲噁唑主要作用于二氢叶酸合成酶，甲氧苄啶选择性抑制二氢叶酸还原酶，两者合用可使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，长期或大剂量使用时，复方磺胺甲噁唑可能会减少叶酸的生成导致贫血等，但是否因此引起全血细胞减少还有待考证[5-6]。有文献报道复方磺胺甲噁唑的严重不良反应与血清甲氧苄啶、磺胺甲噁唑浓度有关[5，7]，该例患者缺少复方磺胺甲噁唑血药浓度数据，无法判断全血细胞减少是否与其体内浓度相关。复方磺胺甲噁唑引起药物性肝损伤说明书已知，早期已有多篇文献报道。复方磺胺甲噁唑主要在肝脏中进行代谢，对肝细胞易造成损伤及胆汁淤积[2，8]；有研究报道，复方磺胺甲噁唑抑制肝细胞中的溶酶体磷脂酶A，可能与引起肝功能损害有关[2，9]。综上，结合本例患者，再次使用复方磺胺甲噁唑后并未发生类似不良反应，考虑该严重不良反应的发生可能与复方磺胺甲噁唑给药频次有关；同时也与该患者的个体因素相关，免疫力低下、感染程度重等，均可能是该患者发生此严重药物不良反应的诱因。

3 小结

临床治疗过程中，药物不良反应时常发生。本案例中，临床药师通过收集整理患者疾病史、用药史，查阅相关文献，及时发现可疑药物并停药对症处理；同时为患者制订合适的抗耶氏肺孢子菌肺炎方案，对疗效及不良反应进行监护，充分发挥了临床药师的作用。在临床上遇到治疗方案出现矛盾时，临床药师利用自身专业知识，权衡利弊，协助医师为患者制订出最佳的治疗方案，体现了临床药师的价值。