米非司酮终止妊娠经逆转治疗继发宫颈机能不全妊娠的临床分析与药学监护

李小波，杨龙娜，容玉仪，赵建彬，周国坚（.珠海市中西医结合医院，广东 珠海 5900；.广东省中医院珠海医院，广东 珠海 59000）

米非司酮为孕激素受体拮抗剂，黄体酮的竞争性抑制剂，临床上广泛用于终止早孕的预处理诱导剂，配伍米索前列醇、依沙吖啶或缩宫素以及手术流产等，以提高孕早期流产的有效性和安全性[1-2]，有效性可提高约20%[3]，具有更高的成本效益[4-5]。米非司酮可能导致蜕膜出血、供血不足及蜕膜细胞死亡，其批准适应证包括催经止孕、终止早孕等；还有超适应证的临床应用如异位妊娠、终止中期妊娠、孕中晚期死胎引产、流产前宫颈扩张、手术操作前宫颈处理、子宫腺肌病和平滑肌瘤等[6]。

宫颈机能不全是指妊娠后，未足月前宫颈展平、变薄，宫颈管扩张、变宽、缩短的临床状态，最终导致中期流产或早产，是导致复发流产和早产的主要疾病之一[7]，发病率为0.1%～2%，病因机制复杂，多在孕中晚期才出现症状而被发现诊断，预后欠佳，主要治疗方案黄体酮、宫颈托、宫颈环扎术[8]，大多数指南对宫颈机能不全不推荐双胎妊娠的积极治疗，也不建议两种以上治疗方案联合使用。宫颈机能不全的高危因素主要包括孕前体质量指数（BMI）、多囊卵巢综合征、辅助生殖技术、宫颈阴道炎、宫颈锥切术史、早产史、剖宫产史、刮宫术史、第二产程延长史、急产史等[9]。

笔者就米非司酮终止妊娠经逆转治疗继发宫颈机能不全的情况，通过PubMed、EBSCO和中国知网等数据库检索“米非司酮、妊娠、宫颈机能不全”等关键词组合，检索最近10年文献，综合30余篇文献对米非司酮终止妊娠和对宫颈功能影响的可能机制，以及逆转治疗的药学监护进行分析。

1 病历资料与治疗经过

孕妇32岁，身高165 cm，孕前体重50 kg，BMI 18.37 kg·m-2，适龄结婚，孕1产0。平素月经规则，初潮15岁，5/28 d，量中，偶有痛经。既往体健，2013年2月行开腹右侧卵巢内子宫内膜异位囊肿剔除术＋盆腔粘连松解术。家族史无异常，无药物过敏史。

2022年1月24日行体外受精胚胎移植术（IVFET）移植冻胚两枚，推测末次月经1月6日，预产期10月13日。3月11日（停经9＋1周）早孕B超示“宫内早孕、存活，胎芽23 mm/22 mm”，符合孕周。口服葡萄糖耐量试验（OGTT）3.67-10.08-7.63 mmol·L-1，饮食及运动控制血糖好。孕期颈部半透明厚度（NT）、地中海贫血、无创DNA、中晚期胎儿畸形筛查等未见明显异常。未行早期、中期唐氏筛查。

5月12日（孕18周）孕妇上班突感无明显诱因阴道出血，月经量，偶有下腹坠胀感，无腹痛，以“先兆流产”急入某院就诊，予阿托西班保胎、头孢哌酮抗感染。当日晚间因病情由外院转入本院，予硫酸镁保胎、头孢哌酮抗感染，签字告知难免流产可能。次日孕妇要求终止妊娠，遂于5月14日顿服米非司酮200 mg，当日复查超声提示血肿未见明显增大，孕妇自觉症状好转，要求继续妊娠。5月15日开始予地屈孕酮口服10 mg tid，黄体酮肌内注射20 mg qd，保胎治疗。5月19日复查B超示宫内双活胎，续予阿托西班一个疗程抑制宫缩，地屈孕酮、黄体酮等保胎治疗半个月后出院，定期产检。

7月1日（孕25＋1周）B超诊断宫颈机能不全：宫颈内口扩张，呈漏斗状，内口分离11 mm，扩张长度11 mm，剩余宫颈长18 mm（见图1A）。7月22日（孕28＋1周）下腹紧缩感，伴褐色分泌物，查B超提示：宫颈内口扩张，呈漏斗状，内口分离17 mm，扩张长度20 mm，剩余宫颈长3 mm（见图1B）。考虑“宫颈机能不全”入院。入院完善相关检查，严密监测血糖，予地塞米松促胎肺成熟、硫酸镁脑保护治疗，交替硝苯地平及吲哚美辛抑制宫缩，间断自备阿托西班抑制宫缩。宫颈机能不全呈进展性，8月1日（孕29＋4周）宫颈机能筛查B超示宫颈管全程扩张，8月15日颈管全程U形扩张，较宽处约4.1 cm（见图1C）。住院期间每周复查血常规及感染指标未见异常，7月1日（孕25＋1周）孕中晚期四维胎儿畸形筛查未见明显异常。

图1 宫颈机能筛查B超

8月26日（孕33＋1周）下腹阵痛，阴道流血性分泌物，无阴道流液，查宫口开6 cm，先露S-1，早产临产，保胎已无法继续，告知孕妇及家属知情同意后行剖宫产。分娩顺利，两女婴，体重1980/2150 g，身长40/42 cm，Apgar评分均为1 min 9分（肤色-1分）、5 min 10分、10 min 10分。新生儿因早产转送至新生儿科治疗，精神反应好，出现气促，无发绀，考虑早产新生儿呼吸窘迫，予无创呼吸机辅助通气、咖啡因兴奋呼吸，维生素K1预防出血、静脉营养支持、蓝光退黄等对症治疗，转归较好。

2 讨论

2.1 米非司酮促宫颈扩张、软化和成熟

孕妇病史可知其宫颈机能不全的高危因素有辅助生殖技术和宫颈阴道炎，孕25＋1周临床诊断宫颈机能不全。孕妇曾于孕18＋2周因先兆流产服用米非司酮（服药200 mg）终止妊娠，后改变主意逆转治疗继续妊娠，米非司酮对继续妊娠的影响不容忽视。

米非司酮能促进宫颈扩张。因其对宫颈前列腺素的影响，可使宫颈扩张和软化，为用于辅助流产手术的宫颈准备[6]，放置宫颈扩张器的有效辅助手段[10]。

米非司酮降低宫颈胶原蛋白含量促宫颈软化。米非司酮拮抗抑制孕酮和局部炎症，控制的宫颈重塑，调节剂宫颈分泌性白细胞蛋白酶抑制剂（PGRN）和颗粒蛋白前体（SLPI）表达水平[11]。子宫颈承重部分是基质，由富含胶原蛋白的细胞外基质组成[12]。米非司酮用于流产可能影响正常妊娠所需的宫颈胶原蛋白的胶原交联密度和结构组织的进行性变化，导致胶原蛋白含量下降[13]，从而影响宫颈的机械承载特性，为宫颈软化、成熟的特定分子途径[14]。

米非司酮能促进宫颈成熟，可提高Bishop评分，作为宫颈成熟的诱导剂使用，并可减少其他分娩诱导剂的剂量[15]。米非司酮可有效诱导足月妊娠宫颈成熟，用于引产和自然分娩，母体和新生儿结局没有显著差异[16-17]。分娩前米非司酮促宫颈成熟，服用第一次米非司酮200 mg，44.6%的孕妇子宫颈成熟并自然分娩；第二次米非司酮200 mg后，再有69.1% 的孕妇宫颈成熟和90.6%的自然分娩[18]。

宫颈机能不全的病因和病理生理机制尚不完全清楚，主要集中在Shirodkar概述的宫颈生理紊乱和Lash提出的瘢痕组织理论[19]。米非司酮促宫颈扩张、软化和成熟，影响宫颈的机械承载特性，该药物因素对宫颈生理功能的影响是否会诱发或促进宫颈机能不全，值得临床警惕，也有待进一步研究确认。米非司酮具有吸收快和半衰期长（t1/2在25～30 h）的药代动力学特征。值得注意的是，在摄入单剂量米非司酮（100～800 mg）后，血清样本24 h后质量浓度均约为1000 ng·mL-1[20]，单剂量米非司酮对宫颈的影响是相同的。米非司酮的使用会增加早产概率，但具体原因尚不清楚，而宫颈机能不全也是早产的主要原因，目前未见国内外米非司酮与宫颈机能不全关系的报道。

2.2 使用米非司酮后逆转妊娠的药学监护

孕妇因先兆流产使用米非司酮终止妊娠，改变主意后决定继续妊娠，临床予孕酮进行逆转治疗，一个半月后继发宫颈机能不全，主要予以药物抑制宫缩和辅助休息治疗，最后获得良好妊娠结局。临床药师全程参与其药物治疗并开展药学监护。

2.2.1 米非司酮常见不良反应的分析和监护 本例患者孕18＋2周服用米非司酮终止妊娠，属于超说明书用药，并且超过指南推荐的8～16周。在患者知情同意后，开始服用米非司酮200 mg欲终止妊娠。服药后当日复查B超血肿未见增大，孕妇自感良好，遂要求继续妊娠。治疗作用在孕妇改变主意继续妊娠后随即转变成了不良反应。在告知米非司酮的药理作用机制和可能存在的杀胚毒性后，孕妇坚持继续妊娠，后续予地屈孕酮、黄体酮逆转治疗。鉴于米非司酮半衰期长，监护米非司酮不良反应一周，未见明显药品不良反应、阴道流血、流液和下腹痛等。

2.2.2 米非司酮致畸的可能性分析和监护 米非司酮终止妊娠尝试失败并不是终止妊娠的绝对指征，但需要详细B超检查诊断监护胎儿发育正常。米非司酮可通过胎盘，在胎儿血浆样品中的药物质量浓度估计为7.1 ng·mL-1，远低于母亲血液样本中的浓度[21]。米非司酮临床应用是相对安全的，它并不是终止妊娠的指征，继续妊娠是可以考虑的，且较少对继续妊娠产生毒性反应[22]，同时也必须强调继续妊娠的风险，不能仅依据米非司酮的绝对风险，而需要综合评估。米非司酮用于高危妊娠合并卵巢癌，可以显著缩短产程和减少出血量，显著减少分娩不良反应和并发症的发生，有利于患者康复[23]。有妊娠21周经腹宫颈环扎使用米非司酮做宫颈准备的病例报道，未见并发症[24]，但仍需大规模研究以证实。临床药师经文献查阅后对患者进行释疑和心理安抚，跟踪监护孕期畸形B超筛查以及28周后B超检查，根据胚胎该时期的发育特点，重点观察耳、眼及外生殖器等发育情况，未见明显异常报告。

2.2.3 米非司酮相关的不良妊娠结局分析和监护研究显示米非司酮紧急避孕失败后继续妊娠畸形率无增加，自然流产率、新生儿窒息率显著升高[25]，需积极预防。姜薇等[26]一项meta分析认为孕早期米非司酮可能会增加流产、早产、新生儿畸形、呼吸窘迫等不良影响，如继续妊娠积极预防是必要的。Zhao等[27]报道一例米非司酮诱导流产致继续妊娠胎盘植入的罕见病例。从安全角度出发应该引起重视，给予这方面的监护也是必要的，还需要跟踪关注新生儿Apgar评分，观察有无气促、发绀等情况。临床药师通过文献检索对可能的药品不良反应进行预测和监护。孕33＋1周孕妇早产，剖宫产两女婴，体重1980/2150 g，身长40/42 cm，Apgar评分良好，外貌，神志、精神良好，外生殖器无异常，但有气促，无发绀，考虑早产新生儿呼吸窘迫，转新生儿科对症治疗，转归较好。

2.2.4 孕酮逆转米非司酮的分析和监护 孕酮逆转米非司酮流产治疗存在争议。孕酮是建立和维持妊娠的重要甾体激素，对孕产妇免疫系统调节起着关键作用，孕酮和米非司酮具有相互拮抗作用[28]。Garratt等[29]报道了病例系列研究，在摄入米非司酮开始药物流产但还未服用米索前列醇的妇女阴道给药黄体酮治疗两周，可有效预防米非司酮引起的药物流产反应而继续妊娠。Delgado等[30]通过病例系列研究认为孕酮逆转米非司酮是安全有效的，肌内注射黄体酮和口服孕酮有效逆转率为64%（P＜0.001）和68%（P＜0.001），同时先天缺陷没有增加。黄体酮的拮抗作用可紧急预防米非司酮诱导的流产，但无法估计黄体酮对米非司酮拮抗的效果。米非司酮给药24～48 h后肌内注射甲羟孕酮不影响孕早期药物流产的成功[31]。Grossman等[32]的一项系统评价显示，计划流产服用米非司酮后，使用黄体酮逆转治疗，约67%继续妊娠至足月，服用米非司酮低剂量且高胎龄成功继续妊娠更常见，但证据还是不足以确定使用黄体酮治疗对比不使用黄体酮的期待治疗会具有更高的逆转率。黄体酮孕早期使用的风险较低，临床也常用于治疗先兆流产，用来抵抗米非司酮的流产反应，但也需要更多的确证研究。服用米非司酮后，如果改变主意决定继续妊娠，还需加强病情监护和对胎儿发育的监测，并予对症治疗。临床药师经文献学习认可医师米非司酮逆转治疗用药方案合理性，密切监护药物可能的不良反应和治疗效果，孕妇精神状态良好，无明显不适，孕妇无阴道流血、流液和腹痛的先兆流产症状。

2.2.5 宫颈机能不全的药学监护分析 孕妇孕25＋1周，B超诊断宫颈机能不全，并呈进展性。国内尚无宫颈机能不全的临床诊疗指南，借鉴国外美国妇产科医师学会（ACOG）和加拿大妇产科学会（SOGC）指南，对该病例限制活动、卧床休息是双胎妊娠仅有策略，延长孕周和提升妊娠结局的有效性未得到证实，抗菌药物和保胎药物的预防使用也不能提高疗效。临床上抑制宫缩及时完成促胎肺成熟。药学监护建议密切监测宫缩和是否有宫缩痛、宫颈扩张和缩短、阴道出血、先兆流产等病情变化，避免感染，适时终止妊娠。最后孕妇孕33＋1周，早产临产。

3 结论

米非司酮对胎儿也是相对安全的，经逆转治疗如病情好转，在加强监护的情况下是可以继续妊娠的，多数有比较良好的妊娠结局，但米非司酮用药后继续妊娠相关的不良妊娠结局和安全性也不能完全忽视。

米非司酮能够促宫颈扩张、软化和成熟，对宫颈生理功能产生一定作用，影响宫颈的机械承载特性，可能会是诱发或促进宫颈功能不全进展的因素，需要进一步研究证实。

宫颈机能不全具有复杂且尚未阐明的病因和病理生理机制，一般到了孕中、晚期才出现症状，对母婴安全威胁较大，很多女性都是在孕期或流产后才得以确诊。宫颈机能不全通常在孕前子宫颈就存在异常生理状况，对宫颈功能不全可能的相关因素进行挖掘分析，早发现、早治疗，加以监护干预，有利于改善妊娠结局。