奈玛特韦片/利托那韦片致血管性水肿

张婷，聂晶磊，付敏，李江（昆明市中医医院，昆明 650051）

1 病历资料

患者男，39岁，因“咳嗽伴发热、全身酸痛1 d”于2023年5月8日收入我院肺病科。患者1 d前无明显诱因出现咳嗽，呈阵发性，喉中有痰不易咯出，咽干咽痛，伴有发热，体温最高达40℃，发热时全身酸痛、双下肢酸软乏力，自服“布洛芬混悬液”后体温未降至正常，未系统诊治。次日上述症状加重，遂来我院就诊。既往体健，无高血压、糖尿病等特殊病史，吸烟史20余年，20支·d-1，未戒烟，否认食物及药物过敏史。

入院查体，体温（T）：37.0℃，呼吸（P）：19次·min-1，心率（R）：92次·min-1，血压（BP）：116/66 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。神清，精神状态良好。口唇红润，咽部黏膜稍充血，颈软，双侧颈静脉无怒张。双肺叩清音，双肺呼吸音粗糙，双肺未闻及干性啰音。皮肤黏膜无皮疹瘙痒，双膝无红肿疼痛。实验室检查血生化，谷丙转氨酶（ALT）：57 U·L-1↑，谷草转氨酶（AST）：45 U·L-1↑，谷氨酰转肽酶（GGT）：125 U·L-1↑，钾（K）：3.19 mmol·L-1↓；入院诊断：咳嗽原因待查（急性气管支气管炎？肺部感染?）?入院当日患者持续发热，体温达38.5℃，咳嗽、咳白色黏痰，新型冠状病毒核酸检测回示：阳性（＋）；胸部CT示：双肺纹理增多、增强，右下肺外基底段胸膜下5 mm实性结节。明确诊断为：新型冠状病毒感染（轻型）。予布洛芬混悬液（10 mL po，按需）退热治疗，氯化钾缓释片（0.5 g po tid）补钾，双环醇片（25 mg po tid）保肝护肝治疗，奈玛特韦片/利托那韦片（Paxlovid)（奈玛特韦片300 mg，利托那韦片100 mg po bid）抗病毒治疗。用药约8 h后患者出现双膝水肿性红斑，边界不清，压之无凹陷，肤温稍高，稍感麻木肿胀，无疼痛，未见明显鳞屑、糜烂、渗出，双下肢散在皮疹，压之不褪色，考虑可能为Paxlovid所致的药物不良反应（ADR），立即嘱患者停用Paxlovid，请皮肤科会诊。皮肤科医师会诊后考虑为Paxlovid所致的血管性水肿，嘱停用Paxlovid，予盐酸西替利嗪片（10 mg po qd）、咪唑斯汀缓释片（10 mg po qd）抗组胺，5%葡萄糖注射液250 mL＋葡萄糖酸钙注射液2 g＋维生素C注射液2 g ivgtt qd降低血管通透性，冰片、芒硝外敷双膝，地奈德乳膏外擦。2 d后患者双膝水肿性红斑、双下肢皮疹基本消失。

2 讨论

血管性水肿为急性局限性水肿，又称巨大型荨麻疹，属于Ⅰ型变态反应，是由于真皮深部和皮下组织小血管受累后释放的组胺等介质导致血管扩张、渗透性增高，渗出液从血管进入疏松组织中形成的局限性水肿[1]。常发生在组织松弛的部位，如眼睑、口唇、舌、喉头、外生殖器、手足等，也可累及上呼吸道，可与荨麻疹同时发生。重者可引起喉头水肿，窒息而死亡，应引起高度重视[2]。引起血管性水肿常见的因素有某些特定的药物、食物、花粉、感染、昆虫叮咬等。药源性血管性水肿一般发生于用药后数小时至1周后，与药物剂量无关[3]。每年因药物引起的血管性水肿占所有ADR的2.3%[4]。引起血管性水肿常见的药物为非甾体抗炎药、抗菌药物及血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物[5-6]。新型冠状病毒感染亦可发生皮肤损害，其比例为0.2%～20.5%[7]，主要表现为红斑发疹型及荨麻疹型皮损，水疱、水痘样皮疹，瘀点、紫癜及缺血性皮损。新型冠状病毒感染相关红斑发疹型及荨麻疹样皮损主要累及躯干，多伴面部受累，伴瘙痒；新型冠状病毒感染相关瘀点、紫癜及缺血性皮损其主要原因为感染后的凝血异常导致[8]。而血管性水肿是由于血管扩张和体液外渗所致的真皮、结缔组织或黏膜的水肿，水肿特点是突然发生、无痛、硬而富有弹性的局限性水肿，边缘不清，不痒。该患者入院后查血常规、凝血功能均无异常，皮疹主要在双下肢，无面部皮疹，为突发性水肿，主要累及膝盖，水肿无压痛、边界不清、不痒，符合血管性水肿的累及特点，且应用抗组胺及抗过敏药物疗效较好，因此考虑该患者血管性水肿为过敏性血管性水肿。由此判断该血管性水肿与原患疾病无关。

根据国家药品不良反应中心制定的关联性评价标准[9]，对本案例进行关联性评价：

① 患者首次使用Paxlovid约8 h后出现皮疹和血管性水肿，皮疹和血管性水肿的出现与服用Paxlovid存在时间相关性。

② 患者当日服用的布洛芬混悬液、氯化钾缓释片、双环醇片、Paxlovid说明书中均提及有致皮疹的风险，但氯化钾缓释片、双环醇片、Paxlovid目前国内外无致血管性水肿的文献报道，仅布洛芬混悬液有致血管性水肿[10-11]的文献报道。患者院外自行服用布洛芬混悬液后未出现皮疹和血管性水肿，且患者停用Paxlovid后继续使用布洛芬混悬液、氯化钾缓释片、双环醇片，均未出现双膝红肿加重及新发皮疹，由此判断Paxlovid引起皮疹和血管性水肿的可能性较大，与合并用药无关。

③ 停用Paxlovid，同时抗组胺、改善血管通透性治疗2 d，患者双膝水肿性红斑、双下肢皮疹基本消失。

④ 患者为中年男性，既往体健，无相关病史，无相关食物及药物过敏史，Paxlovid使用前未见过敏反应等症状。

因诺氏药物不良反应评估量表对新的ADR的关联性评价较为敏感，故根据诺氏药物不良反应评估量表[12]进行关联性评价，Paxlovid与血管性水肿的关联性为很可能（6分），详见表1。

表1 诺氏药物不良反应评估量表

综上所述，虽目前无Paxlovid致血管性水肿的相关报道，但在临床中应予以关注。该例患者服用Paxlovid约8 h后发生血管性水肿，Paxlovid口服5～6 h后血药浓度达峰值，提示医师应注意该药的迟发性过敏反应。一旦发生血管性水肿，应及时停药，并避免联合使用非甾体抗炎药、抗菌药物及ACEI类药物等。且用药前应详细询问过敏史，服药过程中要注意密切监测，尤其是24 h内，警惕该药喉头黏膜水肿的发生。