心力衰竭合并利尿剂抵抗的中西医治疗概述

刘金艾 徐正伟

心力衰竭（简称心衰）是各种主要心脏疾患进展过程的终末阶段，也是大多数心脏疾病致死事件的主要原因，严重影响患者的基本生活质量[1]。利尿剂的合理应用可以大大减轻心脏负荷，从而有效缓解心衰患者症状，恰当地使用利尿剂是心衰药物治疗能够取得成功的关键和基础[2]。有液体潴留证据的心衰患者均应使用利尿药物[3]，但近年来研究结果表明有近25%～30%的心衰患者可能会发生利尿剂抵抗，而中重度心衰患者发生利尿剂抵抗的概率明显升高，进而演变为难治性心衰，甚至会诱发急性心肾综合征[4]。因此心衰合并利尿剂抵抗的治疗成为延缓心衰进展的一大重点。本文对于心衰合并利尿剂抵抗的中西医结合治疗做一概述。

1 西医学对心衰合并利尿剂抵抗的认识

1.1 定 义 目前关于利尿剂抵抗的定义尚未统一，可有以下参考：（1）呋塞米静脉用药日剂量≥80 mg或相当于上述剂量的利尿剂，仍不能达到合适尿量[5]；（2）在合适的利尿剂使用下，体重减少不能达到0.5～1 kg/d[6]；（3）急、慢性心衰患者在使用利尿剂过程中，虽然利尿剂剂量逐渐增加，但仍有水钠潴留的表现；（4）在尚未达到水肿消退前，利尿剂的利尿作用减弱或消失。

1.2 机 制 心衰患者合并利尿剂抵抗的病因及其发生机制十分复杂，包括肾小管浓缩功能下降、吸收延迟、肾脏远曲小管内皮肥厚等不同程度的肾功能损伤，心衰的进一步加重以及低钠血症、低蛋白血症、血容量不足、药物相互作用、感染、低氧血症等均可出现利尿剂抵抗[7]。

1.3 治 疗

1.3.1 增加袢利尿剂剂量 髓袢类利尿剂为治疗充血性心衰的一线用药[8]，可以通过直接抑制肾小管髓袢后壁段对NaCl 的主动吸收，增加水、Na+、Cl-的排出，且能通过抑制前列腺素分解酶的活性而增加前列腺素E2 的生成，扩张肾动脉、增加肾灌注，发挥利尿作用。髓袢类利尿剂有明显的剂量-效应关系，随着其使用剂量浓度范围的增大，利尿作用也明显增加。但也有研究表明，长期大剂量使用利尿剂并不能改善预后，反而可能会引起内分泌过度激活、电解质紊乱，与不良结局相关[9]。因此利尿剂增加至一定剂量效果不佳时不宜再增加剂量。

1.3.2 改变给药途径 心衰患者的肠壁淤血水肿，导致对口服药物的吸收率明显下降，口服制剂改为静脉制剂后可增加利尿作用。而襻利尿剂因药效代谢速率快，间歇性弹丸式给药反而容易导致钠潴留，改为持续静脉输注可维持血药浓度，预防钠潴留，从而增强利尿效果。

1.3.3 不同种类利尿剂的联合应用 利尿剂抵抗的患者可联合多种利尿剂来增强利尿的效果，增加利尿剂剂量无反应的顽固性水肿，可考虑与噻嗪类利尿剂联合使用[10]。噻嗪类利尿剂可有效通过抑制肾远端小管和近端小管对Na+的重吸收，增加钠的排泄，且噻嗪类利尿剂的半衰期一般长于袢利尿剂，在使用袢利尿剂代谢后可继续发挥作用从而防止利尿后钠水潴留情况的发生[11]。

1.3.4 更换襻利尿剂种类 托拉塞米为磺酰脲吡啶类利尿药，主要作用在髓袢升支粗段，与呋塞米相比其利尿促排钠的作用更强，而对肾小球滤过率以及酸碱平衡的影响较小，且其半衰期和药效维持时间相对较长。有研究发现，老年慢性心衰患者予以低剂量托拉塞米时，还具有明显的降压作用，且能有效抑制醛固酮与其受体蛋白结合，从而产生有效降低醛固酮活性的作用，兼有呋塞米和螺内酯等药物的作用[12]。布美他尼同样作为髓袢利尿剂，其利尿作用约为呋塞米的20～60 倍，且排钾作用小于呋塞米，临床应用效果显著，故在呋塞米效果欠佳时，可更换袢利尿剂种类增加利尿作用。

1.3.5 联合增加肾血流的药物 利尿剂抵抗时可选择联合增加肾血流的药物，例如多巴胺，小剂量多巴胺可扩张肾血管、增加肾血流量、提高肾小球滤过率，联合袢利尿剂使用可增加利尿作用。在一项托拉塞米联合多巴胺持续静脉泵入治疗老年心衰利尿剂抵抗的研究中，两者协同作用利尿效果显著，可有效提高利尿抵抗患者利尿作用，增加尿量，增加射血分数，减慢心室率，减轻心脏负荷，改善B 型利钠肽（BNP）水平[13]。例如前列地尔，其中前列腺素E1 可使肾皮质血管扩张、肾血流量增加，水钠排泄增加。研究已证实，前列地尔与利尿剂呋塞米协同作用时，可有效扩张肾小球动脉，促进水钠排出[14]。重组人脑钠肽是通过DNA 重组技术生成的冻干剂，与内源性BNP 有相同作用机制，能增加钠排泄、扩张动静脉血管、改善肾血流、加强利尿的效果，还可抑制交感神经兴奋和拮抗肾素-血管紧张素（RASS）系统激活、抗增殖。多项研究表明，重组人脑利钠能够迅速改善利尿剂抵抗，减轻钠水潴留，改善心力衰竭患者的临床症状[15]。

1.3.6 联合新型利尿剂 常规利尿剂往往会诱发渗透压下降、电解质分泌紊乱、高尿酸血症等一系列不良反应，而托伐普坦是一种新型选择性精氨酸加压素V2 受体拮抗剂，可抑制集合管重吸收水分，从而达到利尿的作用，抑制环磷酸腺苷酸（cAMP）生成与积聚，增加血浆中Na+浓度，适用于低钠合并利尿剂抵抗患者。托伐普坦一般不会对肾脏造成损害，反而还有一定的保护作用，可在提高血钠水平的同时降低患者尿液渗透压。EVEREST 研究显示，心衰合并低钠血症患者长期使用托伐普坦可降低死亡率，但托伐普坦相对价格较高，经济负担较重[16]。

1.3.7 其他药物的联合应用 袢利尿剂在体内与血浆蛋白结合率91%～97%，低蛋白血症导致其结合率下降，影响利尿效果，补充白蛋白可提高结合率，发挥利尿作用。且补充白蛋白可快速提高患者血浆胶体渗透压，维持稳定血容量，增加利尿效果。

1.3.8 血液超滤技术的应用 血液超滤技术类似于肾小球滤过的原理，滤器在超滤泵的负压吸引作用下，利用半透膜两侧的梯度差，将水分子及中小分子物质过滤出来，针对心衰合并利尿剂抵抗患者，能够快速有效纠正液体潴留，缓解症状。与血透和血滤相比不需置换液和透析液，操作更为简便。与利尿剂药物相比，超滤技术可有效控制脱水量，排钠效果相对更好，对血液动力学影响较小，不易出现电解质紊乱、不激活神经内分泌系统、可恢复利尿剂疗效[17]。大量研究证实，血液超滤治疗充血性心衰临床疗效显著，可快速有效改善患者的液体潴留症状及心功能，缩短住院时间，降低再入院率、减轻体重，有效提高患者生活质量[18]。但也有研究表明，并未从超滤中获益，甚至发生肾功能恶化比例较高[19]。

2 中医学对心衰合并利尿剂抵抗的认识

2.1 病 名 心衰在中国医学中多被归属于“喘证”“心悸”“水肿”，而心衰合并利尿剂抵抗尚未提及，亦可归属于“喘证”“水肿”之范畴。

2.2 病因病机 《金匮要略·水气病》提到：“心水者，其身重而少气，不得卧，烦而躁，其人阴肿。”《素问·痹论》云：“心痹者，脉不通，烦则心下鼓，暴上气而喘”，可见古代医学中描述之病症与现代医学心衰表现症状大体一致。《素问·水热穴论》：“故水病下为跗肿大腹，上为喘呼，不得卧者，标本俱病”，可见此病本虚标实。《素问·逆调论篇》云：“夫不得卧，卧则喘者，是水气之客也，肾者水藏，主津液，主卧与喘也。”《素问·水热穴论》提到：“勇而劳肾，则肾汗出……行于皮里，传为浮肿，故其本在肾，其末在肺”，水肿与肺肾关系密切。《金匮要略·水气病脉证并治》中论述到：“诸有水者，腰以下肿，当利小便，《黄帝内经》提出了“平治于权衡，去菀陈莝……开鬼门，洁净府”等，可见古代医学中早已提及水肿当利小便。

2.3 中医治疗

2.3.1 益气温阳、活血利水 杨海燕等[20]认为，心衰的病因是演变的过程，早期以气虚为主，逐渐进展为阳虚，病理产物为血瘀水停，治疗心衰合并利尿剂抵抗当以“益气温阳、活血利水”，予以中药自拟方可明显改善患者的尿量及心功能。于江等[21]认为本病病机为阳虚水泛，当治以温阳利水，以真武汤加减治疗阳虚水泛型心衰合并利尿剂抵抗，疗效显著。高蕊等[22]认为，本病病机当以心阳不足、肾元虚损为论，治以补虚化瘀、利水活血，方选苓桂术甘汤加减。张献献等[23]则认为，心衰伴有利尿剂抵抗的患者多为心肾阳虚兼气虚血瘀、肺失宣肃，当以益气温阳、活血利水兼宣肺滋阴，自拟强心利水方临床疗效显著。北京中医药大学王显教授提出“络风内动”病机学说，以“益气温阳、活血利水、祛风通络”为基础，研制出络风宁2 号方，临床效果显著且安全性良好[24]。

2.3.2 补肾填精、化气行水 陶春兰和刘强[25]认为，本病多为本虚标实，命门真阴亏虚为本虚，血瘀、痰浊、水湿为标实，长期使用利尿剂肾精消耗以致真阴亏竭，阴津亏虚则生化乏源，可予以补肾填精法以填补真阴，以左归丸为代表方。

2.3.3 滋阴温阳、阴阳并补 于凯成教授认为，心衰日久出现心肾不交，肾脏阴阳俱虚，肾脏失司而致水液内停，心肾阴阳俱虚（以阳虚为主）为本虚，夹杂血瘀、痰浊、气滞，自拟“心水消”方养阴固肾、温阳利水，治疗晚期合并利尿剂抵抗性少尿疗效颇佳[26]。林慧娟教授认为，心衰阳虚及其合并证型，治以益气温阳，佐以寒凉，长期阳虚亦导致阴气无以生化，从而阴气不足，单纯温阳、补阳、扶阳更伤伐阴液，当阴中求阳，多采用右归丸、地黄饮子等加减，阴阳并补[27]。

2.3.4 中药外用 常立萍等[28]用胡椒、葱白通过中药超声导入神阙穴配合西药治疗心衰，可增加患者尿量，减少西药药物剂量，改善临床症状及生活质量。刘淑荣和周淑平[29]运用十枣汤穴位贴敷神阙穴治疗心衰利尿剂抵抗，发现其发挥利水作用的同时副作用少，安全性高。庞兴学等[30]发现在心衰患者出现利尿剂抵抗时，采用大黄导泻的治疗方法减轻容量负荷、缓解症状、保护肾功能，临床疗效显著。

中医药治疗心衰利尿剂抵抗研究相对较少，但整体对心衰利尿剂的治疗基本趋于一致，大多认为本病为本虚标实之证，本虚为气虚、阳虚，标实为血瘀、水饮，多为心衰终末期，大致以“益气温阳、活血利水”作为心衰合并利尿剂抵抗患者治疗的主要方法，亦有医家以补肾填精法、阴阳并补治疗，还可通过外用治疗减少药物不良反应，增加利尿效果。

3 小 结

综上所述，心衰合并利尿剂抵抗患者根据不同情况选择恰当的治疗策略，可改善利尿剂抵抗，但是长期大量使用利尿剂副作用大，静脉制剂只针对住院患者可行，超滤治疗有创操作家属接受度低，新型利尿剂价钱高，依存性低，仍不能解决出院后利尿剂抵抗再住院率高的问题，联合中医药治疗，可适当增加利尿效果、改善症状，但临床试验样本量较少，且未长期随访，依存性欠佳，如何中西医结合更好地改善心衰患者利尿剂抵抗仍需要我们深入研究。