基于三焦理论探析靶向药毒不良反应

贾心如 孙磊涛 陈怡心 姜 彧

抗肿瘤分子靶向药物是精准医疗时代的产物，包括单克隆抗体和小分子靶向药物，因其高效低毒特性，肿瘤患者更易耐受，正在成为一种被普遍接受的治疗策略[1]。特别是在非小细胞肺癌的治疗中，分子检测指导靶向药物的选择已经形成适用的临床指南[2]。但靶向治疗也存在难以避免的不良反应，发生病位涉及三焦，其病变特性又与三焦通行水火元气的生理基础相关。本文将从靶向药毒稽留病位、所属病性和病势转归三部分做理论探讨和治则阐发。

1 靶向治疗不良反应

靶向药物不良反应可发生于多器官系统，大部分在治疗早期就已出现[2]，且其反应程度随剂量的累积而加重，由轻到重，由表及里，影响范围广泛。靶向治疗的原理与化疗产生的细胞毒效应有明显不同，其表现形式多样，初起症状较轻，易被忽略。血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（VEGF-TKI）类药物治疗损伤血管内皮，可引起患者血压升高，需要在服药初始就对患者血压进行监测[3]。阿帕替尼、安罗替尼等药物除引发血压升高，增加出血风险外，也可引起蛋白尿、血尿等泌尿系统损伤[4-5]。厄洛替尼、吉非替尼、克唑替尼等表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）类药物最常见的不良反应是皮疹、甲沟炎、腹泻[6]，并有引发间质性肺炎的案例报道[7]。临床上常见的癌因性疲乏易掩盖靶向治疗引起的疲劳[8]，因此对靶向治疗患者的体能评估也极为重要。一旦出现患者体能不耐受，应及时调整用量甚至停用。针对靶向药物不良反应，西医往往根据已有症状进行治疗，干预手段有限，效果欠佳。靶向药物属中医“药毒”范畴。中医治疗手段可有效缓解靶向药物治疗引起的不良反应，在临床治疗中具有重要作用。

2 三焦辖属

2.1 局部三焦与广泛三焦 《素问·五脏别论篇》言：“夫胃大肠小肠三焦膀胱……泻而不藏，此受五脏浊气。”由此提出六腑三焦概念，认为三焦属于六腑之一，与后世命门三焦论证同为局部三焦假说，而在《灵枢·营卫生会》中也提出了广泛三焦的定义，涵盖人身上中下三部，较六腑三管辖范围更广，分别指出了各部位的初始界点，即“上焦出于胃上口，并咽以上，贯膈而布胸中”，“中焦亦并胃中，出上焦之后”，“下焦者，别回肠，注于膀胱而渗入焉”，涵盖部位三焦与脏腑三焦概念的萌芽，后世据此将上焦关联到肺气布泽，中焦关联到饮食消化，下焦关联到糟粕排泄，根据脏腑位置高低，提出脏腑三焦。虽然“上焦如雾，中焦如沤，下焦如渎”的功能体现与对应脏腑生理功能相统一，但在《内经》中单列“三焦”为决渎之官，从生理上肯定了三焦独立于他脏他腑的实质形态。三焦或因形态功能与各脏腑功能有所协同互用，但不应将三焦功能过分夸大，警惕用“三焦”阐述生理病理时出现的宽泛概念，模糊三焦本源。因中医脏象学说包含形意特点，三焦概念在争议中就同时具备了局部解剖所主和相关生理功能外延的两类认知。2.2 有形三焦与无形三焦 《难经》提出三焦“有名无形”，有医家认为“无形”可作无独属器形理解。所谓三焦，借食管、胃、大肠、小肠等腑为通道。《灵枢·五味论》言“苦入下脘，三焦之道，皆闭而不通”，三焦上下通行，与消化道功能密切相关，而无单一归属，借道而行。三焦在上与气机变化相关，在下又与水液渗利关系密切。《灵枢·五窿津液别》提及“阴阳气道不通，四海闭塞，三焦不泻，津液不化，水谷并行肠胃之中，别于回肠，留于下焦，不得渗膀胱，则下焦胀”，三焦在小肠分出两支，一则走入肠腑，二则渗入膀胱。依据内经对三焦生理病理的描述，三焦有形有名，大抵形质边界难察，在解剖和功能的区分上难以做到与它部的分离。故虽以孤腑为名，其用不孤，通行周身水、气，连接人体内外上下生化。部位三焦的生理功能更倾向于为全身脏器功能的连接服务，是气与津液流通之所，具有普遍的共性。部分医家将三焦定义为胸膜腹膜腔[9]，是三焦形态与功能相统一，承《内经》之说，但仍缺少了对三焦的部分功能定义，如三焦对腠理、营卫肢节的统摄和影响。有医家认为三焦形态不定，其布甚广，彻上彻下，彻内彻外，功能布局广泛，推测三焦功能是包含一切渗透、弥散压差的机体组织，各司其能，又具有统一的生理功能，若用现代解剖而言，输尿管、淋巴管、脑膜亦有三焦功能特征[10-12]，甚至是细胞与细胞之间进行物质交换的微观生物膜，都包含了三焦气与津液交换的生理概念，是连接脏与腑功能的重要通道。

3 三焦与靶向药毒病机

3.1 药毒循行，留滞三焦 三焦强弱，腠理薄厚有别，邪因虚留，三焦行于五脏六腑，历经上中下位，邪气循行所过之处生变故。《金匮要略·脏腑经络先后病脉证》提出：“腠者，是三焦通会元真之处，为气血所注；理者，是皮肤脏腑之文理也”，气引血至，血随气行，末梢肤表生化因而能随机体生化变更，靶向不良反应表现在爪甲、头面、毛发、肤表，总有失却濡养病机。靶向药物对各脏器间损伤有相似性，累及黏膜内皮，外在肤表，内在脏腑膜络。郑彩霞等[13]认为靶向药毒内侵，风、热、湿、毒瘀滞于皮肤黏膜腠理是肺癌靶向药物治疗后产生皮疹、黏膜炎等不良反应的主要原因。皮疹泛发，皮肤干燥失润泽，为机体津液不能荣于表之象，与药毒留滞三焦，致使津液敷布不通、润泽功能失常相关。分子靶向药物通过损伤肠黏膜、破坏肠壁通透性引发腹泻[14]。姜雨佳等[15]认为，靶向药毒可直接损伤人体脾肾阳气，或通过阻滞物质输布使痰饮、水湿、血瘀等内生困脾，导致脾之运化、肾之气化功能失司而出现腹泻。毒滞三焦亦可引发肝功能损伤，间质性肺炎、心包炎等内在脏腑炎性反应。胡晓红和邓景元[16]发现，药物治疗联合温通三焦针法可通利三焦、协调脏腑，从而有效抑制机体炎症。

《中藏经·论三焦虚实寒热生死逆顺脉证之法》言：“三焦通，则内外左右上下皆通也”，说明三焦具有贯通机体生化的形态基础。靶向药毒通过气血津液流通，对所经机体组织具有破坏性，可引发内部出血和血络扩张，三焦各有关联。靶向药毒对机体的损伤具有广泛性，在躯体上部，肢节末端等阳属部位尤为常见，药毒常稽留于玄府、腠理，逆于营卫之间，郁热泛发为皮疹。靶向药毒引起蛋白尿、血尿等下焦血络损伤症状时，常伴有血压升高，说明其对机体脏器的损伤还具有整体性。疲乏症状的出现更是机体对药物毒性的反馈。药毒消食正气或促进精微外泄，使机体气血生化不及消耗，进而使整体功能下降。且其毒害作用随着治疗剂量的累积而加重，由轻到重，由表及里，涉及多个系统，范围甚广。而三焦郁滞正是多部位同病的关键。

3.2 邪侵卫阳，三焦受损 靶向药毒引起皮疹、出血、毛细血管综合征等症状与中医所述的风热邪气袭表络类似，具有生风化火，动血络的特点。《灵枢·营卫生会》言：“人受气于谷，谷入于胃，以传于肺，五脏六腑，皆以受气，其清者为营，浊者为卫。”卫气的生成运行与三焦相关，源于中焦水谷化气，成于下焦元阳温煦，布散于上焦宣发。因其御邪温煦作用与阳气同，卫气又常被称为卫阳。卫阳行于皮肤分肉之间，熏于肓膜，散于胸腹，卫阳生变，所辖部位皆可现时常之机。卫阳通过三焦，在防御外邪，调节气机，平衡阴阳，维持机体稳态等方面发挥重要作用。故卫阳失常易导致多种疾病发生，与《景岳全书·禁服篇》“审察卫气，为百病母”这一说法相符。

肠道表面黏膜和皮肤表面屏障皆为卫阳周流之所[17]，靶向药毒侵此可引起腹泻、皮疹等不良反应。故虽有病位分布不同，卫阳之变似乎是串联病变，阐释病机的关键，与诸多医家强调的病机一元论较为符合[18]。三焦通道受损，则阳无以达表，卫表阳弱，可出现肌肤清冷，皮涩肌肉松解，即《伤寒论》所言：“形冷恶寒者，此三焦伤也”。腠理疏松，气津外泄，邪气乘虚盘据，卫阳亢起抗邪，反阴平阳秘之本。阳气盛而不衰为害，盗脏腑之阳，长此以往，阳虚阴损，阴阳俱衰，性命难保。靶向药物引发皮疹、腹泻等症状的病机与外感六邪，从外传内的病机特点有本质差异。药毒扩散，与“邪气侵虚”相关，虽可见瘙痒风动，血络扩张，皮损泛红疼痛等阳热属性症状，但因三焦受损，卫阳徒亢，失其本位，不能实表固密，表已虚，内也然，病本在虚，标在各症。这与侯天将等人[19]提出的药毒伤肺，卫表失固，邪伤三焦的病机认识相符。

3.3 药毒侵虚，三焦气衰 药毒积累，邪气侵虚，靶向治疗出现腹泻为脾虚气衰，肠腑受邪。中医“腐秽尽去”的泄泻次数虽多，但患者泄而精神不疲，而靶向药毒引起的肠道激惹可引发暴泻，严重者可出现电解质紊乱。通过观察腹泻后个人精神状态变化，可知此时腹泻并非疾病向愈的转归，而是体虚毒侵，三焦受邪之象[20]。靶向药物引起的皮损症状属于中医“药毒疹”的范畴。李凤珍和崔廷宝[21]认为，药毒疹的病机是本虚在内，毒邪结聚在外。患者素体禀性不耐，与邪结客肌表而发药疹。张誉华等[22]认为阴虚肺热，药毒入体是靶向药物治疗后肺癌患者出现皮疹的主要原因。另有临床报道证明，靶向药物疗效与皮疹严重程度成正相关，与中医“透邪外出”理论相合，是药物起效与邪相争的外在表现[23]。《类经》言：“药以治病，因毒为能。所谓毒者，是以气味之有偏也。”因此有医家将皮疹外发亦是毒邪外透，似乎蕴含疾病转折向愈之机[19]。《素问·五常政大论篇》言：“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七。”随着药毒反应的持续进展，患者往往因为皮疹溃烂加重，被迫减量甚至停止治疗。早在《素问·六正纪元大论篇》中就提出了毒药治病“衰其大半而止”的训诫，因此对于素体不足的肿瘤患者如何评估中病而止的时机，是靶向药物在临床取得最优获益的一大难题。

4 治疗策略

4.1 祛除药毒，疏利三焦 三焦通行诸气、水液，历经五脏六腑，摄精于脏而不藏，泻浊于外而不满，不但是气血津液精气化转变的场所，也是输送清阳，渗泄浊阴的通道，以通为常，浊邪壅滞则为害。毒邪在三焦约束，三焦生变，则引发气机逆满，水液失其气化等病理症状。因此多通道疏利导邪外出，减少药毒稽留机体的时间，是减缓靶向药物引起的不良反应症状的重要治法。而三焦外应腠理，司玄府开阖，合膀胱肠腑，是祛毒护正的重要场所。

靶向药毒浸淫肤表，生疮溃破，症状起于毫末，不是小邪偶得，乃是药毒久积入络，邪起于阳末，多以手足综合征概括。肌表皮疹疮烂难于自行愈合，长此以往，耗散气血。靶向药毒症状现于表，邪在表则宣透，合乎毒邪外出之机。但又因汗血同源，《伤寒论》中言疮家不可发汗，对靶向治疗后皮疹泛发患者忌过用辛散，否则有耗气伤津动血之嫌。肺合于皮毛，行于百脉，居上焦之所，宣降之间，不止发汗，上调以息道，下走于膀胱皆是肺气外宣，助邪外透之机。上焦雾露布泽，营养皮毛，调以气化之机，通过择取方药，调整剂量，小开腠理，微通毛窍，不至过损津液之法；又有中焦生营卫二气，资生津液气化，助邪外出，太阴之表在四肢，阳明之表在肌肉，药毒客之，调益脾胃也是皮疹患者实本御邪的治疗策略之一。对于非小细胞肺癌一线治疗药物EGFR-TKI 引起的皮疹，陈端洪[24]认为其病机为药毒袭入肺胃化热，热毒外传腠理，蕴于肌肤而发疹，治以加味枇杷清肺饮，方中枇杷叶、桑白皮、黄连、黄柏、白花蛇草、甘草清泻肺胃热毒，人参、山药扶正固本，使热毒除而疹自消。对此，徐海燕等[25]则施用消风散联合复方黄水以祛除邪毒湿热，润燥消疹。方中荆芥、防风、牛蒡子、蝉蜕开腠理以疏风邪，苍术、苦参、木通渗利湿热，当归、生地、麻仁凉血养血，石膏、知母清热泻火，生甘草调和诸药。复方黄水的主要成分是黄连，起清凉解毒、消炎止痒之效。

三焦蒙受药毒侵损，有水与气同病的可能性，作为水液代谢的重要场所，三焦者通行三气，是气机实现升降出入的重要通道，因此在祛除药毒的同时，也应注重气化功能的恢复。三焦寄火与肝木，二者生理关系密切，病理相关。肝木疏泄对饮食精微输布和水液代谢循环具有重要影响，因此调畅肝脏气机也有利于三焦津气正常循行。对于靶向药物治疗所致口疮中证属中焦湿热者，李东玲和周京旭[26]辨其病机为药毒伤津耗气，脾虚水液失运，痰湿内停，郁久化热上犯口舌，治以三仁汤合甘露消毒丹加减。三仁汤有开上、畅中、渗下之效，使三焦气机调达，合用甘露消毒丹加强清热解毒。徐筱青等[27]认为靶向药物相关性腹泻病位在肝、脾，以舒通肝气、健脾燥湿为治则，可使用参苓白术散、痛泻要方加减以健益脾胃，调和肝脾，通利三焦津气。

4.2 调治营卫，平其亢阳 营血和卫气总统于太阳经表，主一身皮毛，营气逆于肉理则生痈肿，根据患者不同体质特征，皮疹损伤具有向不同证型演化的趋势。辨其病机，总有郁热壅滞导致溃烂、疼痛，治疗以养阴清热解毒为主；也有皮肤无损，仅见干燥瘙痒者，是卫阳祛邪于表，化风疏泄作痒。邪气不除，卫阳不息，瘙痒不止。祛风止痒透散毒邪是其一，平复卫阳巩固屏障是其二。营卫出于中焦，脾胃之所生，营卫俱微则三焦无所御，当视营阴多少适当补足，卫阳盛衰适时收敛。卫气剽悍行于脉外，营气精柔行于脉内，各司其职，维持相对适宜的人体血压，靶向药毒引起血压升高，并且可在躯体上部见到毛细血管增生现象，是为血络扩张，壅而为患，其脉大坚实与“脉胀”一证相似。《灵枢·胀论》中提出“营气循脉，卫气逆为脉胀”，因此降压治疗也可从调节营卫入手，减卫气浮亢之势，守营阴柔缓之能，药毒激惹生害宜清，卫气属阳当固，辨别邪正势态，守阴平阳秘制其亢。周光和陈露[28]认为，营卫是皮肤疏泄与润泽的基础，对于疏泄失调，营卫失和的皮肤病，治疗当以疏泄通透，散结通利，濡润滋养为原则，方用苦参丸、四物汤加防风、消斑神效汤。张灵芝等[29]认为，营卫不和是变态反应性皮肤病的内因，以调和营卫为治则在桂枝汤的基础上进行药物加减，如见溃烂者去姜枣加地肤子、苦参以清热散毒，见爪痕、皲裂者重用大枣加熟地以补营阴。

4.3 固本清源，补益三焦 随着抗肿瘤药物的发展，肿瘤患者在后线治疗中有了更多的选择，而中医治疗往往在毒副反应出现后才成为干预手段。此时靶向药物虽在一定程度上控制肿瘤进展，但因癌毒未清，药毒叠加，持续食气耗精，患者精衰元弱之象日显。因而摄生保命当以元真为要，元气伤而未绝，病情才尚有转圜之地。三焦分布命门元气，主升降出入，总领五脏六腑，陈士铎言三焦之火附于脏腑，脏腑旺而三焦旺，脏腑衰而三焦衰。从中医整体观念出发，可借助三焦在各脏腑之间的沟通属性，促进气血津液精等物质基础的生成，从而实现对脏腑精气的再生。庞得湘教授运用千金苇茎汤加参芩白术散加减治疗肺癌靶向治疗所致腹泻，方用参芩白术散加减以培土生金，加石斛、参蛤散滋肺肾之阴，补脏腑益三焦以固本[20]。王笑民教授认为，大寒的靶向药物直中脾胃导致中焦阴寒极胜，阴盛格阳而中阳外泄，寒邪与中阳不足相合而腹泻，中焦阳气外散于肌表而发皮疹。治以黄芪建中汤加减，方中黄芪、大枣、桂枝、芍药、饴糖温补中焦使阴消阳长，皮疹患者还需加入赤芍、丹皮、川芎等凉血活血药使外泄阳气随血归于中焦[30]。固护元气，保守阴精，是抗肿瘤治疗中增加患者耐受，减轻药毒损伤的重要原则。5 小 结

抗肿瘤靶向治疗通过对基因靶点的精准调控，实现对肿瘤细胞生长的抑制，其高效低毒的临床疗效，使之成为肿瘤诊疗新策略。然而，靶向药物引起的一系列不良反应是制约其临床应用的重要原因。靶向药毒泛发，具有风热属性，损于卫阳，伤于血络，其害甚广，难以用单一脏腑功能推导病机。三焦形质布散，内合六腑，外应腠理，通行水气津液，与靶向药毒的诸多症状有部位和机理的重合，故希望借由中医理论，分析探讨靶向药毒作用病机规律与治疗策略，以知常达变，明其害，矫其正，为中医药干预靶向药物不良反应提供借鉴。