逍遥散及其类方治疗干眼的研究进展

钟美玲，孙晴晴，郭超红，谢芳

干眼是一种多因素影响的慢性炎症性眼表疾病，眼部干涩、疼痛、瘙痒、视力波动是其主要临床症状[1]。干眼的发病机制主要包括炎症反应、细胞凋亡、性激素失调和氧化应激等多个方面[2]。干眼会降低视觉质量，进而给学习和生活带来困扰，严重的干眼在疾病后期可能会出现角膜损伤。在我国，干眼的发病率已高达21%～30%，且有不断升高与年轻化的趋势[3]。针对干眼的治疗，西医以人工泪液替代治疗、糖皮质激素类药物抑制炎症为主，但此类药物长期使用有增加白内障与青光眼的风险[1]。中医未曾明确干眼的病名，但是根据症状描述，可归属于“白涩症”“干涩昏花症”“神水将枯症”等范畴[4]。肝与眼关系密切，《黄帝内经·素问·金匮真言论》[5]曰：“肝开窍于目”；《黄帝内经·素问·宣明五气》[5]言：“藏化液，肝为泪”；《黄帝内经·灵枢·九针论第七十八》[6]谓：“肝主泣”。目为肝之所主，泪液的产生和分泌都受肝的主导。《黄帝内经·素问·五脏生成》[5]曰：“肝受血而能视”，眼的视物功能有赖于肝之气血的充盛。肝主疏泄，调畅一身之气机，血液与津液的输布都有赖于肝经气机的通畅。眼病的发生离不开肝的功能失常，气血失调，肝郁气结，则气、血、津液代谢失常，气不布津；郁久化火则耗伤津液目失濡养[7]。现代干眼中医相关性研究[8]亦显示，肝为最主要的病位证素。

1 逍遥散及其类方

逍遥散出自宋代《太平惠民和剂局方》[9]，众医家认为其乃四逆散合当归芍药散化裁而来[10]，有疏肝解郁，养血和营之效，多用于治疗内、妇、皮肤等临床各科之肝郁血虚证[11]。自明代起，逍遥散逐渐被加减化裁应用于眼科，如加味逍遥饮治疗暴盲、羚犀逍遥散治疗青盲。明代薛己所著的《内科摘要》[12]中记载，逍遥散组成加牡丹皮、炒栀子即为加味逍遥散，亦名为丹栀逍遥散，可治疗肝脾血虚发热、头痛目涩等症。现今逍遥散与丹栀逍遥散在治疗普通干眼与睑板腺功能障碍型干眼中有诸多应用。现代中医眼科医家在逍遥散的基础上化裁出许多经验方，如温肾逍遥汤、逍生散、舒肝明目汤等，用于治疗各种类型的干眼（表1）。

表1 逍遥散及其类方的信息

2 临床应用

2.1 逍遥散治疗干眼

逍遥散治疗干眼的中医证型以肝郁脾虚证为主，兼见肝郁气滞证，临床上主要表现为眼干涩，不耐久视，神乏易疲等症状[15,17-18]。姚贤凤等[19]采用口服逍遥散联合决明子离子导入治疗青年人群的干眼，该方法可显著提高临床疗效，实验室指标好转，视功能得到明显改善，泪液中炎症因子白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平降低。钱丽君[20]对干眼伴焦虑抑郁患者使用逍遥散内服联合0.3%玻璃酸钠滴眼液治疗，发现其能够降低患者医院焦虑抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）评分，改善焦虑抑郁状态，有效缓解干眼症状。赵举等[21]发现，逍遥散能够提高视功能损害眼病患者生活质量量表评分，降低妥布霉素地塞米松滴眼液导致眼压升高的不良反应，提高治疗的安全性。谢立科等[22发现，逍遥散联合生脉散能够有效缓解干眼的临床症状，改善泪膜破裂时间（tear film breaking up time，BUT）、泪液分泌实验、角膜荧光素染色的指标。丁桂玲等[23]发现，逍遥散联合重组牛碱性成纤维细胞生长因子滴眼液治疗干眼，总有效率更高，眼表疾病指数（ocular surface disease index，OSDI）问卷调查得分下降。

2.2 逍遥散类方治疗干眼

2.2.1 普通干眼 郝晓凤等[24]发现，逍生散颗粒能够明显缓解眼部自觉症状，快速减轻患者痛苦。白雪[25]发现，舒肝明目汤能够明显缓解患者的眼部及全身症状，并且能够延长BUT、减少角膜荧光素染色着染区域面积。吉成玉[18]采用润目疏肝汤治疗干眼患者，发现该方能够改善泪膜功能，减轻眼部炎症反应。杨颖等[26]发现，对于肝郁气滞型干眼，使用丹栀逍遥散治疗14 d后，患者的干眼情况得到改善，且焦虑、抑郁状态评分降低。回世洋等[27]发现，丹栀逍遥散加减联合人工泪液能够有效降低OSDI量表评分，增加泪液分泌量，延长BUT，但对于角膜荧光素染色试验结果无明显影响。

2.2.2 睑板腺功能障碍型干眼 睑板腺功能障碍会导致泪膜异常，进而出现眼部不适症状与炎症，是干眼重要的病因之一，约有65%的干眼患者存在睑板腺功能异常[28]。刘玲玲等[29]报道，丹栀逍遥散联合睑板腺按摩可以使眼部症状明显改善，OSDI 评分降低。邱妙玲等[30]发现丹栀逍遥散汤药联合羟糖甘滴眼液能够提高总有效率，改善BUT、泪河高度（tear meniscus height，TMH）、睑板腺评分等指标，且未报道任何不良反应。史薇等[31]采用加减逍遥散离子导入的方式治疗睑板腺功能障碍型干眼，结果显示该方法总有效率高，效果良好。

2.2.3 围绝经期干眼 围绝经期女性因为体内性激素变化，导致泪液分泌减少，泪膜稳定性降低，是干眼的高发人群[32]。易昀敏等[33]发现，使用加味逍遥散联合聚乙二醇滴眼液治疗后，患者症状与治疗前相比有明显改善。孙文秀[34]在地夸磷索钠滴眼液的基础上联合加味逍遥散，发现总有效率更高。邹时鹏等[35]运用加味逍遥散结合针刺治疗围绝经期干眼，观察组眼部症状显著改善，总有效率达96.67%。蔡文丽等[36]发现，丹栀逍遥丸联合羟糖甘滴眼液可以更好地改善眼部症状与干眼指标，患者角膜情况好转。尹连荣等[13]发现，使用温肾逍遥汤能够明显减轻干眼患者的自觉症状。温肾逍遥汤的随机、双盲、双模拟的前瞻性研究[37]发现，使用温肾逍遥汤的治疗总有效率、症状积分、干眼指标均优于使用安慰剂的对照组。张照亚[16]发现，疏肝养阴明目汤能降低围绝经期干眼患者主观症状量表得分，疗效良好。

2.2.4 糖尿病性干眼 糖尿病是导致干眼发生的独立因素之一，糖尿病患者体内的高血糖微环境会对角膜与泪液的质量产生不良影响[38]。研究[39]发现，约有超过50%的糖尿病患者会出现干眼的表现。陈颖等[40]发现，疏肝润目汤联合普拉洛芬和玻璃酸钠滴眼液治疗14 d即能降低眼部症状评分，延长BUT、增加泪液分泌量。蔡红莲[41]发现，疏肝润目汤联合玻璃酸钠滴眼液不仅能够改善糖尿病患者的干眼眼表指标，还能降低餐后2 h 血糖（2-hour plasma glucose，2hPG）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）水平。

3 逍遥散类方的作用机制

3.1 调节炎症因子

在干眼的发病机制中，眼表炎症反应是最为直接的原因。研究[36-37]显示，白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-18（interleukin-18，IL-18）、IL-1β 和TNF-α 蛋白在泪液中的高表达水平与干眼的发生以及严重程度密切相关，降低炎症因子的水平是干眼治疗的有效指标。李欣等[44]发现，丹栀逍遥散加减能够显著降低干眼患者眼表IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-18 水平，且远期疗效良好。易昀敏等[33]报道，加味逍遥散灌胃45 d 后的大鼠泪腺组织中IL-1β、TNFα 的表达降低。孙榕等[45]发现，使用丹栀逍遥散治疗干眼患者14 d 后，可以降低眼表TNF-α、IL-1 表达水平，抑制炎症反应。

3.2 调节性激素

据流行病学调查[46]显示，女性的干眼患病率普遍高于男性，而围绝经期女性干眼的发病率会进一步增高，性激素的变化对干眼的发生发展有重要调控作用，在泪腺、睑板腺和结膜上存在性激素的特异性受体。杨华等[37]发现，温肾逍遥散能够提高围绝经期女性干眼患者血清中雌二醇的含量。许彩儒等[47]发现，加味逍遥丸能够使绝经后女性血清中雌二醇水平升高。何晶等[48]对肝郁模型的雌性大鼠用逍遥丸灌胃，结果发现，大鼠血清雌二醇水平升高。HU T 等[49]则发现逍遥散具有雌激素样作用。

3.3 调控细胞凋亡

杯状细胞可以在眼表形成屏障，并具有湿润、维持泪膜稳定的功能，同时参与眼表免疫应答，维持稳态[1]。杯状细胞的数量和功能与干眼的严重程度有关[50]。祁怡馨等[51]使用干眼小鼠模型研究发现，相较于其他剂量，100 mg/kg 的中剂量逍生散对杯状细胞数量及质量的改善最为明显。角膜上皮细胞对维持泪膜的稳定有重要作用，干眼的发生发展会对角膜上皮细胞不断造成损伤，使泪膜稳态下降，陷入恶性循环[52]。张志芳等[53]发现，逍生散可以使角膜上皮细胞的活性增加，凋亡数量减少，对于角膜上皮细胞有明显的保护作用。

4 小结

干眼的发生与肝、血的关系密切，逍遥散类方则体现了疏肝养血法在干眼治疗上的有效性。在疏肝养血的基础上根据中医辨证论治的特色，对于肝经郁热型干眼，针对性地清热；对于围绝经期干眼，强调调和阴阳；对于糖尿病性干眼，注重养阴生津，都得到了良好的临床疗效。逍遥散类方不仅能够迅速缓解干眼患者的自觉症状，改善OSDI、视功能评分，而且安全性评价高，纳入的文献中未见任何不良反应报道。多数临床研究以BUT、泪液分泌试验、角膜荧光素染色作为疗效评价指标，一些研究在此基础上增加了炎症因子、杯状细胞、性激素的检测，进一步明确了逍遥散类方治疗干眼的机制。综上，逍遥散及其类方治疗干眼在临床上有重要的应用价值。但干眼是一种容易反复发作的慢性疾病，而目前逍遥散类方治疗干眼的研究中几乎很少涉及复发率、长期效果的观察。在未来的研究中，逍遥散类方能否降低复发率，保持良好的远期疗效值得进一步探索。