基于数据挖掘探析国家专利中药复方治疗PACG的用药规律

周日龙，罗紫玉，陈志松，夏燕婷，吴琼，廖良

原发性闭角型青光眼（primary angle-closure glaucoma,PACG）是临床上最常见的一种青光眼类型，全球发病率高且致盲性大[1-2]，同时本病是以房角关闭导致急性或慢性眼压升高，伴有或不伴有视盘的凹陷，以视野损伤及相应的视力丧失为特点[3]。目前，临床上应用毛果芸香碱作为一线用药治疗PACG[4]，当药物治疗不能达到足够的眼压标准，则需要进行激光周边虹膜切开术或小梁切除术[5-6]。据相关研究[7-8]报道，长期使用此类药物会出现不良反应，同时小梁切除术可能引发眼内炎及其他并发症的风险。中医药治疗PACG 的疗效确切，尤其在提高视力[9]、改善视野缺损及平均光敏度[10-11]等方面。即使中药干预青光眼的疗效显著，但方药信息浩如烟海，难以整体把握诸多医家临证的用药规律，故本研究挖掘国家专利数据库关于治疗PACG的专利处方，总结临床用药的组方规律，希望能够为临床提供更多的诊疗思路[12]。

1 资料和方法

1.1 研究资料

纳入建库至2022年12月31日中国专利公布公告网站中治疗PACG的中药复方专利。

1.2 纳入标准

（1）治疗PACG 的中药复方专利；（2）专利项目名称中提到PACG 或专利项目名称未明确说明治疗PACG，但其摘要或详情页中说明可治疗PACG 的专利项目。

1.3 排除标准

（1）研究对象为人以外的中药复方专利；（2）食品、饮品、保健品类的专利；（3）干预途径为外用。

1.4 研究方法

将“原发性闭角型青光眼”“绿风内障”“黑风内障”“黄风内障”“中药”“草药”作为关键词在中国专利公布公告网站进行高级检索，并将初步检索结果进行合并整理，在此基础上复筛得到最终数据结果，使用Excel 软件对中药复方进行录入与整理。参照《中华人民共和国药典》[13]（2020年版）对药物名称进行规范化处理，如“黑丑”改为“牵牛子”，“粉防己”改为“防己”。若《中华人民共和国药典》未收入该药物则参照《中药大辞典》[14]《中华本草》[15]进行规范，并且规范后的药物根据《中药学》[16]进行功效归类。

1.5 统计学方法

运用R 语言（v4.2.0）对数据进行统计分析。运用summary 和item Frequency 函数将事务型数据中的中药、功效和性味归经进行统计描述，获取频数及频率；使用ggplot 函数对性味归经进行可视化；运用 Apriori 函数进行关联分析；利用pheatmap函数进行聚类分析，计算Pearson 相关性系数，并以热图进行结果展示。

2 结果

2.1 一般情况

共纳入专利160 项，公布时间为1989年—2020年，发布数量从2010年起逐年增多，在2014年和2015年达到高峰（31 项），之后又逐年递减（图1）。共涉及药物510味，药物累计频次2,055次。

图1 1989年—2020年中药复方治疗PACG的国家专利公布情况

2.2 性味归经

四气为寒性药最多（图2A），共27 味（49.10%），其次为温性药（16 味，29.09%）、平性药（9 味，16.36%）、凉性药（3 味，5.45%）；五味以甘味药最多（图2B），共71 味（47.97%），其次为辛味药（38 味，25.68%）、苦味药（28 味，18.92%）、咸味药（5 味，3.38%）、酸味药（4 味，2.70%）、淡味药（5 味，1.35%）；归经以肝经最多（图2C），共38 味（24.85%），其次为脾经（23味，15.03%）、肾经（21味，13.73%）、肺经（18 味，11.76%）、心经（18 味，11.76%）等。

图2 国家专利中药复方治疗PACG的中药性味归经雷达图

2.3 高频中药使用频次

使用频次＞10次的中药（高频中药）有55味（表1），使用频次最高为枸杞子（46次，28.75%），其次为熟地黄（42 次，26.25%）、菊花（41 次，25.63%）、甘草（39次，24.38%）、决明子（38次，23.75%）。

表1 国家专利中药复方治疗PACG的高频中药使用频次统计

2.4 高频中药功效归类分析

对高频中药进行功效归类（表2），功效排名前5 位为清热药（14 味，25.45%）、补虚药（12 味，21.82%）、解表药（8 味，14.55%）、平肝息风药（5 味，9.09%）、利水渗湿药（4味，7.27%）。

表2 国家专利中药复方治疗PACG的功效分类

2.5 关联规则分析

对高频中药进行关联规则分析，设置置信度≥50%，支持度≥10%，提升度≥1[17]将所得药对以提升降序排列（表3）。关联规则分析显示，关联度较高的组合分别为：菊花-枸杞子、茯苓-枸杞子、泽泻-菊花。由关联规则网络图可见，菊花-熟地黄、菊花-泽泻关联性较强（图3）。高频药对排名前5 位（表4）分别为：菊花-枸杞子（21 次，9.21%）、茯苓-枸杞子（20 次，8.77%）、决明子-菊花（20 次，8.77%）、泽泻-菊花（18 次，7.89%）、熟地黄-菊花（18 次，7.89%）。

表3 国家专利中药复方治疗PACG的关联规则统计表

表4 国家专利中药复方治疗PACG的高频药对

图3 国家专利中药复方治疗PACG的关联规则点状图

2.6 聚类分析

对高频中药进行聚类分析，共得到6 类有效组合。第Ⅰ类功效为清热泻火，疏肝解郁：决明子、车前子、栀子、龙胆草、赤芍、蝉蜕、薄荷、柴胡、白术、陈皮；第Ⅱ类功效为祛风解表，凉血解毒：知母、玄参、大黄、桔梗、防风；第Ⅲ类功效为活血祛瘀、通经止痛：沙苑子、青葙子、远志、密蒙花、红花、丹参、细辛、白芷；第Ⅳ类功效为滋肾养阴，平肝潜阳：熟地黄、菊花、泽泻、夏枯草、槟榔、甘草、当归、白芍、川芎、珍珠母、香附、车前草、钩藤；第Ⅴ类功效为滋补肝肾，化痰泻火：牡丹皮、茯苓、枸杞子、五味子、石决明、山萸肉、生地黄、羚羊角、牛膝；第Ⅵ类功效为滋补肝肾，祛风化火：女贞子、谷精草、木贼、蒺藜、石斛、人参、菟丝子、山药、黄连（图4）。

3 讨论

PACG 发作有急有缓，以头痛眼胀、视物模糊甚至失明、恶心呕吐、胸胁胀痛为主要症状，多归属于“绿风内障”“黑风内障”“黄风内障”等范畴[18-19]。类似PACG 症状的描述也散见于历代医家著作中，如《目经大成·五风变》[20]云：“此症乃风、火、痰疾烈交攻,头目痛急,金井先散,然后神水随某脏而现某色，本经谓之五风。”现代医家在长期临床实践的基础上，对其病因病机进行了深入的理论研究，李翔[21]认为此病主要由风、火、痰、郁及肝的阴阳失调等因素，导致目中玄府闭塞，神水排出不畅。彭清华[22]指出，除了风、火、痰、虚、郁等因素外，“血瘀水停”亦可导致本病的发生，则出现目中脉络瘀滞、玄府闭塞、神水瘀积等病机。由此可见，本病病因复杂，主要涉及风、火、痰、虚、郁、瘀等六类病理因素，由此导致头部玄府、肝系窍道及经脉等闭塞不通或失于濡养，神水排出受阻，停于眼内。

功效分类发现药物以清热药、补虚药、解表药为主，辅以平肝息风药、利水渗湿药，助以活血化瘀药等，反映当前治疗PACG 多从息风、清热、化痰、补虚、散瘀等角度临证用药，其治疗思路分别针对风、火、痰、虚、郁、瘀等致病因素。中药频数分布结果显示现代医家治疗PACG 的药物主要为枸杞子、熟地黄、菊花等。枸杞子味甘性平，为补阴药，功可滋补肝肾、益精明目；其有效成分枸杞多糖可通过下调视网膜中的晚期糖基化终产物受体、内皮素-1和β-淀粉样蛋白及其相关信号通路来减少视网膜神经节细胞的损失、免疫球蛋白G 的渗漏及紧密连接破裂，遏制视网膜厚度变薄的趋势，起到保护视神经的作用[23]。熟地黄味甘性微温，为补阴药，具有补血滋阴、益精填髓之效；熟地黄中的乙醇提取物具有改善血液流变学的作用，可治疗各种诱因导致微循环障碍的慢性疾病，可能对改善眼球微循环及减轻视神经缺血具有促进作用[24]。菊花味甘苦性微寒，为清肝明目药，可达平肝明目、清热解毒之功。主要含有黄酮、萜类及有机酸等化学成分[25]。有效成分绿原酸与金合欢素刺激SB203580 酶并作用于PC12细胞，可有效促进神经轴突的增长，从而起到视神经保护作用[26]。

从药物性味归经分析，其药物以寒、温性为主；以甘、辛、苦味居多；与肝、脾、肾等脏腑密切相关。甘能补、能和、能缓，即补益和中、缓急止痛、调和诸药；辛能散，能行，即祛风、行气、行血；苦能泄、能燥，即清热泻火、燥湿化痰。PACG 初期多为实证，亦可为本虚标实，本虚为肝肾阴虚或脾胃虚寒，标实为气滞、风火、痰浊、瘀血等[18]。在初期患者多由情志不舒，肝郁气结，气火上逆；或由于肝胆火盛，热极生风，风火攻目；或由于嗜食肥甘，脾虚生痰，痰火郁结；或由于肝胃虚寒，清阳不升，阴邪上逆，均可致目中玄府闭塞，神水瘀滞，罹患本病。病程日久，脏腑损伤，真阴亏耗，水不涵木，阴不制阳，阴虚阳亢，上扰头目，则神水壅塞目窍，反复发作。故药物之性、味、归经，与PACG的基本病机高度吻合。

专利复方关联规则显示，枸杞子-菊花为关联规则中置信度与使用频次最高的药对，其配伍应用历史已逾千年，枸杞子以补为主，菊花以清为要；“枸杞子滋肾养肝明目治其本，菊花清肝泄热治其标[27]。《本草汇言》[28]载：“俗云枸杞善治目，非治目也”，其意为枸杞子治目，并非直接作用于目，而是通过补肾养肝，使得人体“壮精益神，神满精足”，从而达到治目之效；《医级》[29]云：“菊花阳明燥金凉降之气而开放，得秋金凉降之气足。”《本草正义》[30]曰：“凡花皆主宣扬疏泄，独菊花摄纳下降”。五脏皆开窍于五官，其中“肝开窍于目”，“肝虚则目晃晃无所见”，为PACG 肝之阴阳失衡所表现在外之象[21]。养阴之枸杞与清肝明目之菊花相配，使其在滋补肾阴的基础上加以平肝、滋水、明目之功。两药合用，功可滋补肝肾、平肝明目。

聚类分析共得到6类新方，第Ⅰ类新方中栀子、龙胆草、车前子、赤芍清热泻火，利水渗湿，凉血止痛；蝉蜕、薄荷、柴胡、陈皮、白术疏风清热，疏肝解郁，益气健脾，全方重在清热泻火，加减后适用于初期火邪攻目的PACG 患者。第Ⅱ类新方中防风、桔梗祛风解表，宣肺化痰，知母、玄参、大黄清热凉血，降火解毒，这组药物以祛风为主，加味后适用于初期风邪偏盛的PACG 患者。第Ⅲ类组合中红花、丹参活血祛瘀、通经止痛；沙苑子、青葙子、密蒙花、细辛、白芷清热养肝，退翳明目，通窍止痛，此类新方重在活血祛瘀、通络止痛，化裁后适用于目中脉络瘀滞、玄府闭塞、神水瘀积，表现为瘀血水停的PACG 患者。第Ⅳ类中熟地黄、泽泻、当归、白芍滋阴补肾，养肝明目；再加夏枯草、菊花、钩藤、珍珠母、车前草清热平肝，滋阴潜阳，息风定惊；香附、槟榔、川芎疏肝解郁、行气利水，活血止痛，甘草调和诸药。此类新方多应用于本病后期，真阴亏耗，水不涵木，阴不制阳，阳亢于上，表现为阴虚阳亢证的患者。第Ⅴ类中茯苓益气健脾，利水渗湿；钩藤、牡丹皮、生地黄清热平肝，养阴生津，加以枸杞子、五味子、山萸肉、牛膝滋补肝肾，益精明目，适用于肝肾阴虚为本，痰火为标的PACG 患者。第Ⅵ类中谷精草、木贼、蒺藜、黄连疏散风热，平肝明目、泻火解毒；女贞子、菟丝子、山药滋补肝肾，益精明目；人参、石斛大补元气、滋阴清热；适用于肝肾阴虚为本，风火为标的PACG患者。

本研究拟通过挖掘调治PACG 的国家专利中药复方，运用R语言对方药信息进行整合优化，发现现代医家治疗PACG 多从息风、清热、化痰、补虚、散瘀等角度临证用药，主要针对风、火、痰、虚、郁、瘀等六类致病因素。PACG 初期多为实证，亦可为本虚标实；后期多表现为阴虚阳亢之证。故性味多用苦寒之品以泻实、甘温辛之品以补虚，多从肝、肾、脾等脏腑论治。原则上注重分期论治、虚实兼顾、标本兼治。临证用药主要分为补虚和泻实2 个方面，补虚注重滋肾补肝健脾，泻实注重清热泻火，活血散瘀，疏风祛痰，行气解郁。此外，本研究仍存在一定的局限性，一方面PACG 还可分为急性发作期与慢性期等，而专利详情中未说明具体的分期。故结合临床，急性发作期当以降眼压为导向，及时利用激光[31]或手术[32]等作为控制眼压的首要治疗措施，围手术期及非急性期可酌情辨证施治。另一方面，本研究旨在初步探求现代医家治疗PACG 的用药规律，但难以灵活凸显中医辨证论治的精髓，故后学者临证实践仍需审慎运用。