康柏西普联合止血祛瘀明目片治疗DME的临床观察

崔文轩，陶远，王红，杨梦瑶，司明威

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病导致的视网膜微血管损害所引起一种慢性进行性疾病，是常见的糖尿病慢性并发症之一。近年来我国DR 的发病率逐年增长，目前糖尿病患者中DR 的患病率已达20.86%[1]。糖尿病黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）是造成DR 患者视力下降的重要原因，DME 的发病是一个缓慢的过程，其发病涉及多因素、多机制互相影响。其危险因素包括糖尿病严重程度、糖化血红蛋白水平、高血压、高胆固醇血症、阻塞性睡眠呼吸暂停等[2]。DME 患者血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达水平明显较高，可损伤毛细血管内皮细胞，增加血管通透性，诱导炎症和水肿发生，破坏血-视网膜屏障，因此，抗VEGF已成为临床有效治疗靶点[3]。康柏西普是我国常用的抗VEGF 类生物制剂，可特异性地与VEGF 受体结合，抑制血管内皮细胞的增殖和新生血管的形成，其安全性和有效性已经在临床试验中得到了验证[4]。近年来临床采用中西医结合治疗DR 取得了较好的疗效[5]。止血祛瘀明目片是由丹参、三七、地黄等组成的一种中药制剂，主要用于瘀血伤络，阴虚内热证所致的眼底出血等症，疗效显著[6]。但目前止血祛瘀明目片对DR以及其合并DME确切疗效的临床研究较少，因此本研究选取DME 患者为研究对象，观察康柏西普联合止血祛瘀明目片的临床效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2020年12月—2022年1月在山东大学齐鲁医院收治的DME 患者200 例（200 只眼），因失访脱落9 例，最终纳入191 例（191 只眼），随机分为对照组和治疗组。其中对照组95 例（95 只眼），男性47 例（47 只眼），女性48 例（48 只眼），平均年龄（65.25±5.13）岁；治疗组96 例（96 只眼），男性46 例（46 只眼），女性50 例（50 只眼），平均年龄（64.66±4.99）岁。2 组患者的一般临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究遵守《赫尔辛基宣言》并经山东大学齐鲁医院伦理委员会批准通过（伦理批件号：2020074）。

1.2 诊断标准

（1）有糖尿病病史，散瞳后经眼科检查确诊为DR；（2）症状表现为早期眼部有轻度视物模糊自觉症状，随病情进展可有不同程度视力减退，眼前黑影飘动或视物变形；（3）光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）上表现为黄斑区视网膜水肿增厚，即距离黄斑中心500 μm范围内视网膜增厚，或黄斑中心500 μm内有硬性渗出伴邻近视网膜增厚，或视网膜增厚至少1 个视盘范围其任意部分在黄斑中心1个视盘范围内[7]。

1.3 纳入标准

（1）经内科诊断为2 型糖尿病，血糖控制良好者；（2）经过眼底镜、眼底照相、OCT、荧光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）检查确诊为有临床意义的DME 患者，（3）年龄 35～75 岁；（4）同意参与本研究并签署知情同意书。

1.4 排除标准

（1）屈光介质严重混浊，眼底图像评价难以进行者；（2）3 个月内曾接受过视网膜光凝、玻璃体腔注射抗VEGF 药物或糖皮质激素等眼底治疗者；（3）重度心肺功能不全、肝肾功能不全者；（4）未能按医嘱进行随访及按需治疗者。

1.5 治疗方法

对照组予玻璃体腔内注射康柏西普注射液（成都康弘生物科技有限公司，国药准字S20130012），手术前，患眼局部应用氧氟沙星滴眼液（中国参天制药有限公司，国药准字H20113438），每日4～5 次，共使用2 d。术中患者取仰卧位，应用盐酸丙美卡因滴眼液表面麻醉，常规消毒、铺巾，开睑器开睑，5%聚维酮碘溶液充分消毒结膜囊后用生理盐水冲净；嘱患者向鼻下方注视，用25 G 针头在颞上方角膜缘后4 mm处进针，将0.5 mg康柏西普注射液（溶于0.05 mL 溶液中）注入玻璃体腔内，无菌棉签压迫穿刺口，指测眼压正常，妥布霉素地塞米松眼膏（西班牙SIEGFRIED EL MASNOU 公司，国药准字HJ20181126）涂眼后，无菌纱布包眼；隔日打开敷料，予氧氟沙星滴眼液点眼，每日4次；妥布霉素地塞米松眼膏点眼，睡前1 次，共使用7 d。每个月进行1 次玻璃体腔注药术，连续3 次后依照按需治疗的方案，即3+PRN（pro re nata，PRN），共观察12 个月。

治疗组抗VEGF 治疗同对照组，同时予止血祛瘀明目片（陕西摩美得气血和制药有限公司，国药准字 Z20025316）口服，每次1.5 g，每日3 次，共口服12个月。

1.6 观察指标及检查方法

记录患者的注射次数，并分别于治疗前和治疗后1、3、6、9、12 个月时测量患者最佳矫正视力（best corrected vision，BCVA）、黄斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT）、硬性渗出（hard exudates，HE）、微血管瘤（microaneurysms，MAs）数量及眼底视网膜出血（retinal hemorrhage，RH）面积的数据。

1.6.1 BCVA 采用标准对数视力表检查患者治疗前后BCVA，以LogMAR 形式记录（LogMAR=5-五分记录法）。

1.6.2 MAs 数量、HE 面积、RH 面积 散瞳后行眼底照相（德国蔡司公司，VISUCAM 224）及荧光素眼底血管造影（德国海德堡公司，SPECTRALIS HRA）检查，人工手动标注视盘至黄斑颞侧3个视盘直径，上、下血管弓以内视网膜的MAs 数量、HE 及RH，使用内置的处理工具获得HE及RH面积。

1.6.3 CMT 使用OCT 扫描仪（德国蔡司公司，CIRRUS HD-OCT 5000）获取患者OCT 图像，并使用内置的图像处理软件获得CMT 数据。所有结果均由同一名眼底眼科医生标注并计算。

1.7 安全性及不良事件评估

安全：无不良事件发生；轻度：轻度不适，受试者可以耐受不影响治疗，不需要特殊处理；中度：中度不适，影响受试者健康，需要特殊处理后方可继续用药；重度：严重不适，需紧急处理，终止试验。

1.8 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计分析软件。计量资料符合正态分布以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验。计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。当P＜0.05时，认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 BCVA

2 组治疗前BCVA 比较（表1），差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后2组各治疗时间点的BCVA均较治疗前改善（对照组：t1个月=11.668、t3个月=12.688、t6个月=12.496、t9个月=12.246、t12个月=13.125，均P=0.000；t1个月=10.590、t3个月=12.922、t6个月=11.691、t9个月=13.352、t12个月=12.579，均P=0.000），但同一时间点2组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 2组患者治疗前后BCVA比较（±s）

表1 2组患者治疗前后BCVA比较（±s）

注：*与同组治疗前比较，P＜0.05；BCVA 最佳矫正视力。

BCVA（LogMAR）组别治疗后治疗前0.71±0.16 0.70±0.15 0.602 0.548 12个月0.44±0.13*0.43±0.14*0.121 0.904对照组（n=95）治疗组（n=96）t值P值1个月0.48±0.11*0.48±0.13*0.004 0.996 3个月0.44±0.14*0.43±0.13*0.115 0.908 6个月0.45±0.13*0.47±0.11*1.327 0.186 9个月0.47±0.11*0.45±0.11*1.756 0.081

2.2 CMT

2 组治疗前CMT 比较（表2），差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后2 组各时间点CMT 均较治疗前改善（对照组：t1个月=29.301、t3个月=30.268、t6个月=32.781、t9个月=31.627、t12个月=32.379，均P=0.000；治疗组：t1个月=26.602、t3个月=27.765、t6个月=27.919、t9个月=28.859、t12个月=26.593，均P=0.000），但同一时间点2 组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表2 2组患者治疗前后CMT比较（±s，μm）

表2 2组患者治疗前后CMT比较（±s，μm）

注：*与同组治疗前比较，P＜0.05；CMT 黄斑中心凹厚度。

组别CMT治疗前治疗后12个月290.83±31.77*293.30±38.35*0.484 0.630 3个月293.49±35.62*295.29±33.23*0.360 0.719对照组（n=95）治疗组（n=96）t值P值454.12±37.50 453.30±44.77 0.137 0.891 1个月301.62±34.16*303.70±32.12*0.434 0.665 6个月290.79±30.85*292.30±34.46*0.320 0.749 9个月292.84±32.62*289.71±32.86*0.660 0.510

2.3 MAs

2 组治疗前MAs 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后2 组各治疗时间点MAs 数量均较治疗前减少（对照组：t1个月=6.089、t3个月=14.099、t6个月=12.171、t9个月=14.839、t12个月=15.536，均P=0.000；治疗组：t1个月=7.521、t3个月=16.310、t6个月=16.650、t9个月=16.894、t12个月=16.468，均P=0.000）。2 组间比较（表3），治疗6个月后治疗组MAs数量少于对照组，差异有统计学意义（t=2.186，P=0.030）。余组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表3 2组患者治疗前后MAs比较（±s）

表3 2组患者治疗前后MAs比较（±s）

注：* 与同组治疗前比较，P＜0.05；# 与对照组比较，P＜0.05；MAs 微血管瘤。

MAs数量组别治疗后治疗前115.39±29.31 123.26±30.03 1.832 0.069 12个月54.43±21.51*54.37±27.93*0.016 0.987 6个月66.06±24.19*58.86±21.28*#2.185 0.030 1个月88.63±27.62*91.51±28.97*0.702 0.484 9个月54.35±26.63*57.94±24.31*0.973 0.332 3个月60.48±24.75*62.54±23.71*0.590 0.556对照组（n=95）治疗组（n=96）t值P值

2.4 HE和RH面积

2 组治疗前HE 及RH 面积比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后12 个月2 组HE（χ2对照组=15.656、χ2治疗组=34.173，均P=0.000）及RH 面积（χ2对照组=22.579、χ2治疗组=52.191，均P=0.000）均较治疗前减少，差异均有统计学意义。2组间比较，治疗后12 个月治疗组HE 面积及RH 吸收情况优于对照组（χ2HE=7.343，P=0.025；χ2RH=7.353，P=0.025），差异均有统计学意义（表4、表5）。

表4 2组治疗前后HE面积变化比较［例数（%）］

表5 2组治疗前后RH面积变化比较［例数（%）］

2.5 注射次数比较

治疗期间，对照组平均注射次数（6.36±1.04）次优于治疗组（4.92±1.08）次，差异有统计学意义（t=9.377，P=0.000）。

2.6 安全性评价

对照组和治疗组患者在用药和观察过程中均未出现任何严重不良反应和不良事件，治疗前后肝、肾功能及血、尿、便常规及心电图检查均未出现明显异常。

3 讨论

中医学防治DR 的历史悠久，在辨证论治理论与治未病思想指导下，对DR 治疗具有独特优势，尤其在疾病早期干预，可有效延缓病程进展。DR 归于中医学“消渴目病”“暴盲”“视瞻昏渺”等范畴，其病机可概括为“气阴两虚为本，目络瘀阻为标”，治疗当以益气养阴、滋补肝肾治其本，活血化瘀、疏通目络治其标[8-9]。目前现代医学[10]对DME 的一线治疗方法仍是抗VEGF 治疗，究其原因，VEGF 异常增加是导致血管渗漏、黄斑水肿和血-视网膜屏障破坏的重要介质，研究[11]证明DR 出血面积与VEGF 水平呈正相关。

止血祛瘀明目片，以地黄益气养阴，墨旱莲滋肝补肾，丹参凉血化瘀，共为君药。臣药中，黄芩、夏枯草，滋阴降火，能清解目络瘀热；女贞子助墨旱莲补益肝肾，兼可明目；三七助丹参化瘀通络，并能止血，防止血溢目络。佐以牡丹皮、赤芍、毛冬青和茺蔚子，配合君臣，清热凉血散瘀。使药则少用大黄，引瘀热下行，使邪有出路。

已有研究提示止血祛瘀明目片在其他视网膜血管疾病，如RVO 中可改善视网膜血管闭塞及缺血情况，如韩治华等[12]发现，止血祛瘀明目片在扩张血管、增加血流量、改善微循环等方面发挥作用。此外，在改善瘀血伤络，阴虚内热证的中医证候方面，止血祛瘀明目片表现出了更好的治疗趋势。但止血祛瘀明目片如何在DR 中发挥作用目前尚不清楚。

本研究旨在研究止血祛瘀明目片是否可以提高康柏西普治疗DME 的临床疗效。结果显示，2 组患者的BCVA、CMT、MAs、HE 及眼底出血面积均较治疗前显著改善，康柏西普联合止血祛瘀明目片可更好地促进眼底硬性渗出和出血的吸收，特别是在面积较大的情况下。且止血祛瘀明目片在促进眼底硬性渗出和出血的吸收中表现出良好疗效，探究其机制，DM 与高血脂、血液流变学异常常同时存在,三者之间彼此影响,互相加重[13]。病理学检查[14]发现，硬性渗出为大量蛋白质和脂类沉积物。胆固醇、低密度脂蛋白长期增高、红细胞变形能力下降、血液粘滞度增高可能是引起或增加糖尿病硬性渗出的危险因素[15-17]。止血祛瘀明目片包括丹参、三七、赤芍、大黄等多种药物，其中丹参含量最高，该药甘平微苦，主入手少阴心经与足厥阴肝经，善能行血逐瘀、通经活脉。现代药理研究[17-19]表明，丹参具有舒张毛细血管、改善微循环的作用，并可以调节血脂、血糖，降低血小板及红细胞聚集性，降低血液黏度，改善血液流变性，清除自由基，表现出较强的抗炎活性，因此推测丹参在减少硬性渗出中起了关键作用。三七能行瘀血而敛新血，可在减轻眼底瘀血病变的同时防止继发出血，其主要活性成分三七总皂基有抗自由基、抑制血小板聚集作用，研究[20-21]发现三七可以显著降低视网膜中炎性因子及VEGF 的含量，通过改善局部缺氧环境来预防视网膜微血管疾病的发生。此外，赤芍的活性成分通过减少炎性因子、激活相应凝血因子来达到清热凉血散瘀的功效[22]。大黄能缩短凝血的时间，降低毛细血管的通透性，促进血小板生成，从而促进血液凝固止血[23]。诸药合用，共同起到化瘀止血通络明目的作用。

本研究存在一定的局限性。研究数据来自单中心，样本量较小且具有一定的区域局限性，因此统计结果与实际情况可能存在一定的误差。DME是一种慢性疾病，需要长时间的治疗，止血祛瘀明目片联合抗VEGF 治疗的远期疗效及具体发挥作用的分子机制仍需要进一步的实验研究来证实。MA数量、HE 和出血面积均为人工手动标注计算，因此存在一定误差。

综上所述，在抗VEGF 的基础上联合止血祛瘀明目片可以达到减少黄斑水肿、硬性渗出和眼底出血面积、改善DR患者视力的功效。