小剂量富马酸喹硫平联合丙戊酸镁治疗双相情感障碍伴重度抑郁发作的临床疗效及安全性

叶湘湘,方政华,周志强,张婵娟,周剑

双相情感障碍属于精神疾病,伴有抑郁、躁狂发作。据调查,双相情感障碍患病率为1.7%～2.5%,易反复发作[1]。此类患者抑郁发作的危险程度明显高于躁狂发作,抑郁发作在致残和对机体的损伤方面更为明显[2]。据统计,在双相情感障碍患者中,患者抑郁发作时的自杀倾向高于躁狂发作,前者为79.3%,而后者仅为2.3%[3]。目前,临床对于该病尚缺乏特效的根治方案,药物治疗虽具有一定疗效,但若药物治疗不当则会诱发躁狂或抑郁的快速交替循环,增加临床治疗难度。丙戊酸镁是临床治疗双相情感障碍伴重度抑郁发作的常用药物,但单一药物起效较慢,整体疗效并不理想。富马酸喹硫平是丙戊酸镁的常用配伍药物,2种药物联合能够增强疗效,但富马酸喹硫平在大剂量用药情况下可对机体内分泌功能产生抑制作用[4]。本研究旨在分析双相情感障碍伴重度抑郁患者采取小剂量富马酸喹硫平联合丙戊酸镁治疗的临床疗效及安全性,报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2022年1月—2023年6月湖南省脑科医院收治的180例双相情感障碍伴重度抑郁发作患者,采用随机抽签法分为对照组和观察组,各90例。对照组中男39例,女51例;年龄23～54(38.27±3.56)岁;病程1～5(3.07±1.11)年;婚姻状况：已婚59例,未婚31例。观察组中男37例,女53例;年龄22～55(38.41±3.67)岁;病程1～6(3.15±1.09)年;婚姻状况：已婚61例,未婚29例。2组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经过医院伦理部门批准通过。

1.2 病例选择标准 纳入标准：(1)符合《国际疾病与相关健康问题统计分类(ICD-10)》中的双相情感障碍诊断标准[5-6];(2)伴重度抑郁发作,汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分≥24分,倍克—拉范森狂躁量表评分≤5分;(3)患者及家属知晓本研究内容及目的,自愿参与并签署知情同意书。排除标准：(1)对富马酸喹硫平、丙戊酸镁药物存在过敏反应者;(2)妊娠期、哺乳期女性;(3)不配合研究者。

1.3 治疗方法 对照组患者采用丙戊酸镁(湖南省湘中制药有限公司生产)15 mg·kg-1·d-1,在耐受范围内逐渐增加用药剂量,4周内增加至25 mg·kg-1·d-1,持续治疗8周。观察组患者在对照组基础上采取小剂量富马酸喹硫平片(湖南洞庭药业股份有限公司生产)初始剂量为每天50 mg,分早、晚2次口服,若疗效良好可以该剂量维持治疗8周;若效果不佳,可在用药后第3～4周增加用药剂量至每天100 mg,分早、晚口服,持续治疗8周。

1.4 观察指标与方法 (1)实验室指标：于治疗前及治疗8周后采集2组患者空腹肘静脉血,女性患者需于月经干净后2～5 d采血,使用全自动化学发光免疫分析仪以电化学发光法检测血清催乳素(PRL)、促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)和游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)水平。(2)HAMD评分：分别于治疗前及治疗8周后采用HAMD评估患者抑郁程度,HAMD包括认知障碍、睡眠障碍、躯体化、绝望感等内容,得分与抑郁程度呈正相关。(3)不良反应：记录患者胃肠道反应、睡眠异常、肝肾功能异常、直立性低血压等发生情况。

1.5 疗效判定标准 经治疗后,将患者HAMD评分下降≥75%、50%～<75%、25%～<50%、<25%分别视为痊愈、显效、有效、无效。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 观察组治疗总有效率高于对照组(83.33% vs. 64.44%,χ2=8.322,P=0.004),见表1。

表1 对照组与观察组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 实验室指标比较 治疗前及治疗8周后,2组血清PRL、TSH、FT4、FT3水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗8周后,2组血清PRL、TSH水平高于治疗前,血清FT4、FT3水平低于治疗前(P<0.01),见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后实验室指标比较

2.3 HAMD评分比较 治疗前,2组HAMD评分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗8周后,2组HAMD评分低于治疗前,且观察组低于对照组(P<0.01),见表3。

表3 对照组与观察组治疗前后HAMD评分比较分)

2.4 不良反应比较 对照组与观察组间不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.530,P=0.467),见表4。

表4 对照组与观察组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

临床对于双相情感障碍的病因尚未完全明确,认为该病发生与遗传、生物学、心理社会等因素具有非常密切的关联性,且上述因素间能够相互作用,最终导致疾病发生发展。双相情感障碍在发病过程中情绪不受自身控制,可对事物造成破坏,在治疗不及时的情况下也可对自身造成损伤,严重危害身心健康[7-8]。

近年随着社会快速发展,人们生活水平提高的同时生活压力也在持续增加,增加了精神压力,导致精神疾病患病人数不断增多,其中双相情感障碍较常见,其发病率随之升高。目前,双相情感障碍尚缺乏特效根治方案,药物治疗是控制疾病的主要方法,其中常用的治疗药物为心境稳定剂,以丙戊酸镁应用最为广泛,该药物在经口服给药后,可与外源性γ-氨基丁酸转移酶活性位点结合,对该酶的亲和力产生影响,因此,药物可有效提升中枢性γ-氨基丁酸水平;除此以外,该药物还可作用于5-羟色胺受体,增加其表达水平,故该药物在改善抑郁情绪方面具有确切优势[9-10]。但在实际治疗中,长期使用丙戊酸镁会引发多种不良反应,且单药疗效不佳,故常需与其他药物相配伍。

富马酸喹硫平是一种典型的抗精神病药物,药物在进入到人体后可在作用于5-羟色胺受体的同时作用于多巴胺1型和2型受体(D1、D2),能够与这些受体结合产生拮抗作用,明显降低5-羟色胺受体含量,故该药物在抗抑郁方面效果显著。除此以外,该药物在达到脑部后,可对神经肽类物质和情感行为等起到良好的调节作用,可有效改善患者症状[11]。本研究结果显示,观察组治疗总有效率高于对照组,HAMD评分低于对照组,证实了小剂量富马酸喹硫平联合丙戊酸镁治疗可加强对患者临床症状的改善作用。既往研究发现,富马酸喹硫平与丙戊酸镁联合治疗可对PRL、甲状腺激素等内分泌激素分泌产生影响。抗抑郁药物可使肝脏细胞色素P450酶的活性增强,滑面内质网相关酶的活性也随之增强,进而促进内分泌激素分泌;此外,药物还可对下丘脑—垂体轴功能产生影响,导致激素代谢紊乱。本研究结果显示,2组患者在经过治疗后,血清PRL、TSH水平升高,血清FT4、

FT3水平下降,表明抗抑郁药物能够对内分泌激素造成影响,但治疗后2组各指标水平对比并无统计学差异,表明联合治疗不会加重内分泌激素代谢紊乱,主要由于研究中喹硫平的给药剂量较小,对内分泌激素代谢的影响减弱。本研究结果还显示,2组治疗期间不良反应总发生率对比无统计学差异,由此证实联合治疗方案的安全性良好。

综上所述,双相情感障碍伴重度抑郁发作患者经小剂量富马酸喹硫平联合丙戊酸镁治疗可更有效地减轻抑郁症状,联合治疗方案可更好地控制患者的临床症状,且对内分泌激素的影响较小,用药安全性较高。

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