Sonazoid与SonoVue应用于超声引导下经皮微波消融治疗小肝癌的对比研究

刘德林 孔梓祥 梁 妃 郭 毅 洪 霞

微波消融治疗肝癌在临床应用已久，其具有微创安全、可多次治疗等优势，特别是对最大径≤3 cm 肝细胞癌（又称小肝癌）的疗效可与外科手术切除相媲美［1-2］。超声引导下穿刺及消融具有实时监控、操作灵活等优势，但很多小肝癌在常规超声上往往显影不清晰，临床需通过超声造影将小肝癌显影清晰后再进行穿刺，以提高穿刺布针的精准性［3-4］。目前国内临床常用的超声造影剂主要有Sonazoid（注射用全氟丁烷微球）和SonoVue（注射用六氟化硫微泡），本研究旨在比较两种不同特性超声造影剂应用于超声引导下微波消融治疗小肝癌的临床价值。

资料与方法

一、研究对象

选取2021 年1 月至2022 年12 月我院经皮微波消融治疗原发性肝癌患者67 例，男54 例，女13 例，年龄38～82岁，平均（61.66±9.30）岁，肿瘤最大径1.1～3.0 cm，平均（1.85±0.47）cm；其中26 例为复发患者（12 例有手术切除史，14 例有消融治疗史）。术中使用Sonazoid者25 例（Sonazoid 组），男20 例，女5 例，年龄41～82岁，平均（60.64±9.46）岁，肿瘤最大径1.1～2.8 cm，平均（1.78±0.45）cm；术中使用SonoVue者42例（SonoVue组），男34岁，女8岁，年龄38～78岁，平均（62.26±9.27）岁，肿瘤最大径1.1～3.0 cm，平均（1.89±0.49）cm。两组患者年龄、性别、肿瘤最大径比较差异均无统计学意义。纳入标准：①符合《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》［5］中肝癌的临床诊断标准或术前穿刺活检病理确诊；②常规超声显影不清晰的单发小肝癌；③消融术中使用Sonazoid 或SonoVue 超声造影将肿瘤显示清晰后再穿刺布针。排除标准：消融后未遵循规律随访或失访的患者。本研究经我院医学伦理委员会批准［2020 年（科）伦审第40号］，所有患者均签署知情同意书。

二、仪器与方法

1.仪器及试剂：微波消融使用KY-2000 型微波治疗仪（南京康友公司），配备KY-2450B-1 无菌一次性消融针，单点次消融功率60 W、消融时间6 min。使用百胜MyLab Twice 彩色多普勒超声诊断仪，CA541 探头，频率1～8 MHz；配备超声造影功能。超声造影剂使用Sonazoid（通用电气医疗保健公司）和SonoVue（意大利博莱科公司），两种超声造影剂均严格按照产品说明书要求配置。其中Sonazoid使用前抽取其自带的无菌注射用水2.0 ml加入白色块状制剂，充分振荡形成混悬液，每次注射剂量依据患者体质量计算（0.015 ml/kg），经肘静脉快速团注，再用5.0 ml 生理盐水冲管；SonoVue 使用前抽取生理盐水5.0 ml 加入白色粉状制剂，充分振荡形成混悬液，每次注射剂量为2.4 ml，注射方法同Sonazoid。

2.微波消融方法：患者均采用全身麻醉，依据肿瘤位置，必要时使用人工腹水、人工胸腔积液等辅助技术。微波消融术中先行常规超声观察病灶回声情况，然后使用Sonazoid 或SonoVue 超声造影观察肿瘤显影清晰后再穿刺布针，打开计时器，记录开始造影到完成布针所用时间。采用单针单点位或双针多点位穿刺，消融肿瘤及其周边≥0.5 cm的正常肝实质以达到安全边界［6］，术中即刻超声造影评估效果，未达安全边界者须补充消融。

3.穿刺布针难度评分：参考文献［7］制订穿刺布针过程5 分难度表，包括超声造影后肿瘤显影清晰度分值（1～3 分）和造影剂注射次数分值（1～2 分）。①由3位具有10年以上工作经验的超声医师对超声造影后肿瘤显像清晰度进行评分，并计算平均值，显影非常清晰者1 分、良好2 分、一般3 分；②穿刺布针过程中造影剂注射1 次者1 分，注射≥2 次者2 分。两项相加为最后得分。

4.消融后疗效评估：消融后3 个月内行增强影像学（增强MRI、增强CT或超声造影）检查以评估近期疗效，评估标准［6］：消融灶内部及边缘无异常增强为完全消融；消融灶内部或边缘有异常增强为不完全消融；同时检测甲胎蛋白（AFP），观察两组患者消融前、后AFP变化。

三、统计学处理

应用SPSS 19.0统计软件，计量资料以x±s表示，两组比较采用t检验；计数资料以例或率表示，两组比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一、两组常规超声检查情况

Sonazoid 组25 例患者常规超声表现为病灶呈偏低回声15例，等回声8例，偏高回声2例；分别位于S2 2 例、S4 3 例、S5 3 例、S6 3 例、S7 6 例及S8 8 例。SonoVue组42例患者常规超声表现为病灶呈偏低回声21例，等回声15例，偏高回声6 例；分别位于S2 3 例、S3 2例、S4 3例、S5 4例、S6 6例、S7 12例及S8 12例。

二、两组超声造影引导下穿刺布针情况

Sonazoid 组25 例患者均于后血管相实施穿刺布针（图1），造影剂注射次数均为1 次，布针用时10.5～15.0 min，中位数11.5 min。SonoVue 组42 例中，36 例患者于动脉期实施穿刺布针（图2），其余6例于门脉期及延迟期实施，造影剂注射次数1～4次，布针用时1.0～20.0 min，中位数4.0 min。Sonazoid 组穿刺布针难度评分2.0～2.7 分，平均（2.28±0.29）分，SonoVue 组穿刺布针难度评分2.0～4.7分，平均（2.95±0.85）分，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

图2 SonoVue组一患者（女，60岁，肝硬化10年，增强MRI发现左肝肝癌）超声造影图

三、两组疗效比较

消融后3 个月内行增强影像检查显示，Sonazoid 组完全消融率为100%（25/25），SonoVue 组完全消融率为95.2%（40/42），两组比较差异无统计学意义。消融前Sonazoid 组有11 例、SonoVue 组有18 例AFP 增高，消融后3 个月内复查均明显下降或恢复正常。

讨论

微波消融治疗小肝癌的疗效较好，可以作为根治性治疗手段［1-2］，超声是临床最常用的肝癌热消融引导方式，但小肝癌在常规超声上容易漏诊［8］。Kim 等［9］研究报道，常规超声对最大径≤1 cm 肝癌的漏诊率高达47.8%。本研究结果显示，Sonazoid 组25 例患者常规超声表现为病灶呈偏低回声15例，等回声8例，偏高回声2 例；分别位于S2 2 例、S4 3 例、S5 3 例、S6 3 例、S7 6 例及S8 8 例；SonoVue 组42 例患者常规超声表现为病灶呈偏低回声21 例，等回声15 例，偏高回声6 例；分别位于S2 3 例、S3 2 例、S4 3 例、S5 4 例、S6 6 例、S7 12 例及S8 12 例。本研究两组病灶常规超声均表现为显影不清晰，分析原因为：①肝硬化背景的影响。90%的原发性肝癌患者合并病毒性肝炎、肝硬化［10］，肝硬化患者肝内常伴有多发再生结节，如有小肝癌混杂其中，则有时难以辨别，易被误诊为普通再生结节；②如小肝癌与周边正常肝实质回声相近、分界不清晰，难以被发现；③如肝癌位置较深，超声扫查时由于声衰减等原因可能造成肿瘤显影不清晰而被遗漏；④小肝癌位于包膜下，且紧贴肋骨，超声扫查受到肋骨遮挡的影响，则易被遗漏；⑤当超声扫查受肺内或肠道气体影响时，一些病灶也不容易清晰显示。

超声引导下经皮微波消融治疗小肝癌时，如小肝癌显影不清晰则增加了穿刺布针及消融的难度，可能导致不完全消融［9］，为了能达到更好的消融效果，本研究通过注射超声造影剂以提高肿瘤与周边正常肝实质的对比度，待肿瘤显影清晰后再实施穿刺布针及消融。目前国内常见超声造影剂主要有Sonazoid 和SonoVue，SonoVue 在临床应用已久，以往肝癌热消融术中超声造影的应用研究多基于此，Sonazoid于2019年4月在国内批准上市。两种造影剂协助成像原理有所不同，SonoVue 超声造影时相包括动脉期、门脉期和延迟期3 阶段（血管相），共计5 min 左右显影时间；而Sonazoid 在血管相基础上多了后血管相，显影时间可持续1 h 以上［11-13］。后血管相是Sonazoid 所特有的造影时相，此阶段正常肝实质内的Kupffer细胞因吞噬全氟丁烷微球呈高增强，而肝癌等占位病变由于缺乏Kupffer 细胞常呈低增强或无增强，与周边正常肝实质形成鲜明对比。

采用SonoVue 超声造影下穿刺布针，多利用其动脉早期，此时肿瘤与周边正常肝实质可形成鲜明对比，但清晰显影时间仅数秒至十几秒不等，时间短，难以满足精准穿刺布针的要求，有时需多次重复注射，本研究SonoVue 组42 例患者中36 例于动脉期实施穿刺布针，其中2 例患者造影剂注射次数多达4 次；而门脉期及延迟期肿瘤与周边正常肝实质对比度往往不够显著，其应用价值有限，仅6 例于此期实施穿刺布针。Sonazoid 组25例患者均于后血管相实施穿刺布针，造影剂注射次数均仅为1 次，研究［14-15］表明，相对于Sonazoid 的动脉期，后血管相时肝肿瘤与周边正常肝实质对比更为显著，更有利于穿刺布针，且后血管相显影时间非常长，使术者有充足的时间进行细致操作，以达到精准穿刺布针的目的。本研究SonoVue组42例患者布针用时1.0～20.0 min，中位数4.0 min；Sonazoid组25例患者布针用时10.5～15.0 min，中位数11.5 min，分析原因为布针用时是从注射造影剂开始到完成布针所用时间，由于Sonazoid 后血管相在注射10 min 后出现［16］，故Sonazoid组布针用时较SonoVue组长。

本研究消融后3 个月内行增强影像学检查显示，Sonazoid 组完全消融率为100%（25/25），SonoVue 组完全消融率为95.2%（40/42），两组患者近期疗效比较差异无统计学意义；Sonazoid 组穿刺布针难度评分2.0～2.7 分，平均（2.28±0.29）分，SonoVue 组穿刺布针难度评分2.0～4.7 分，平均（2.95±0.85）分，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。表明于Sonazoid 超声造影的后血管相实施穿刺布针，更易操作且方便快捷［16］。此外，由于两种造影剂微泡外壳成分不同，SonoVue 六氟化硫微泡更易破裂，需在较低的机械指数（＜0.1）下成像，Sonazoid 可以在较高的机械指数（＞0.2）下成像，而机械指数越高，背景回声信号抑制越弱，因此穿刺至肝内的消融针能更清晰显示，有利于穿刺操作，且保障穿刺安全［17-18］。

综上所述，Sonazoid与SonoVue超声造影在常规超声显影不清晰的小肝癌消融术中均具有较好的临床应用价值；相较于SonoVue，Sonazoid 具有独特的后血管相，可使肿瘤长时间清晰显影，便于术者有足够的时间和信心进行连续操作、精准穿刺布针，有助于提高消融疗效。但本研究中采用的穿刺布针难度评分具有较大的主观性，不同经验的医师判断会有一定的差异，且为回顾性研究，样本量偏小，两组样本量分布不均，待今后扩大样本量进行前瞻性研究进一步验证。