多模态超声评价心肌纤维化的应用进展

冷晨蕾 蔡绮哲 秦芸芸 吕秀章

心肌纤维化定义为心肌间质内纤维组织（即Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维）相对于心肌细胞质量的过量弥漫性沉积［1］，包括修复性纤维化和反应性纤维化2 种类型，其中心肌细胞死亡通常是修复性纤维化的触发事件，而不同的刺激（如压力过载、缺血或代谢损伤）可在无细胞死亡的情况下触发反应性纤维化［2］。心肌纤维化的形成依赖于炎症反应，在肾素-血管紧张素-醛固酮系统及其他神经-体液机制的参与下，单核-巨噬细胞、肥大细胞、淋巴细胞等产生转化生长因子-β、内皮素、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1 和白细胞介素-6 等多种细胞因子、趋化因子作用于成纤维细胞，将其激活成为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞产生过量的胶原纤维沉积于细胞间质，从而形成心肌纤维化［3］。心肌纤维化会导致心肌僵硬度增加，舒张功能减低。同时，增多的Ⅰ、Ⅲ型胶原通过破坏心肌细胞兴奋-收缩耦联的协调性、影响微循环灌注等机制导致心脏收缩功能受损［3-4］。研究［1，5-7］表明，心肌纤维化与患者发生心力衰竭、房性及室性心律失常相关，早期适当的药物治疗可以减轻或逆转心肌纤维化。因此，早期识别心肌纤维化有助于优化治疗管理，从而降低不良心血管事件发生率。心肌组织学活检是评价心肌纤维化的金标准，但因其有创性限制了临床的广泛应用。心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）、CT 是临床常用的心肌纤维化无创检测手段，但价格相对昂贵、不适合幽闭恐惧症患者，且CT 具有辐射性，二者均不适用于长期随访和追踪。超声心动图因无创、实时、便捷等优点成为临床评估心脏结构和功能的最常用方法。随着超声心动图新技术的发展，实现了从心肌机械力学和心肌僵硬度角度评价心肌纤维化的新进展。本文就常规超声心动图、超声背向散射积分（integrated backscatter，IBS）和瘢痕成像（scar imaging echocardiography with ultrasound multipulse scheme，eSCAR）、斑点追踪技术、心肌做功技术、超声弹性成像在评价心肌纤维化中的应用进展进行综述。

一、常规超声心动图在心肌纤维化中的应用进展

常规超声心动图可用于准确评价心肌纤维化引起的心脏舒张和收缩功能改变。既往基础研究［8］显示，常规超声心动图能有效地评估恩格列净改善心力衰竭猪心脏舒张功能的疗效，且舒张功能改善的同时伴有组织学心肌纤维化程度的降低。另有临床研究［9］证实，常规超声心动图评估主动脉瓣狭窄患者左室舒张功能减低（室间隔舒张早期运动速度＜7 cm/s、二尖瓣血流舒张早期峰值流速与室间隔舒张早期运动速度比值＞15）与CMR评估的弥漫性心肌纤维化（细胞外容积分数）相关（OR=1.19、1.16，均P＜0.05），同时评估左室舒张功能和心肌纤维化可进一步明确主动脉瓣狭窄患者的病情严重程度及预后。在收缩功能方面，Pastore 等［10］研究显示，常规超声心动图收缩功能参数如二尖瓣环收缩期位移（MAPSE）、三尖瓣环收缩期峰值速度（S’）和射血分数均可用于预测晚期心力衰竭患者心肌纤维化，但准确性均较低。总之，常规超声心动图可通过评价心肌纤维化引起的心脏收缩和舒张功能改变提示心肌纤维化情况，但其受多种因素影响，在实际临床工作中应用价值较低。

二、IBS和eSCAR技术在评价心肌纤维化中的应用进展

1.IBS 在评价心肌纤维化中的应用进展：超声波在组织内传播的过程中，遇到较发射超声波长小的界面如细胞、微细血管、胶原纤维、小的异物等，产生散射信号，散射信号朝向探头与入射方向成180°时称为背向散射。对相关散射区域射频信号的功率谱（回声信号强度的平方）进行积分，即可得到IBS。心肌纤维化可引起局部组织回声信号增强，而IBS可用于定量评估心肌纤维化［11］。既往基础研究［12］显示，心脏缺血再灌注引起的心肌纤维化犬的血清结缔组织生长因子（CTGF）和Ⅰ型前胶原氨基端肽（PINP）均与IBS 呈正相关（r=0.824、0.535，均P＜0.05），IBS结合胶原代谢物可早期无创性检测缺血再灌注阶段心室肌纤维化程度。然而，在心肌纤维化水平较低的患者（如冠状动脉疾病）中，背向散射反映纤维化的能力有限［13］。因纤维化对背向散射的影响取决于纤维化的程度，当纤维化水平较低时，其他因素（如体液状态）在背向散射强度方面发挥更大的作用。因该技术受操作者主观影响较大，且受机械调节因素的影响，缺乏统一的评判标准，可重复性差，临床应用受限。

2.eSCAR 技术在评价心肌纤维化中的应用进展：eSCAR 的作用原理为当超声信号被正常心肌反射时，相位或幅度偏移被传输并相互抵消，但心肌发生纤维化时，其返回信号则形成非零信号被接收。应用eSCAR 技术可以便捷、可靠地检测到心肌瘢痕，尤其适用于有心脏植入装置的CMR 禁忌患者。Gaibazzi等［14］研究显示，eSCAR 技术可以定量检测ST 段抬高型心肌梗死患者心肌瘢痕，与CMR 晚期轧增强技术所示的心肌纤维化程度的相关性较高，尤其是在回旋支动脉和右冠状动脉分布区（r=0.98、0.97，均P＜0.05）。但由于信噪比、图像受限等因素，eSCAR技术无法定量评估瘢痕的透壁性及大小。

三、斑点追踪技术在评价心肌纤维化中的应用进展

斑点追踪技术通过跟踪心肌细胞反射和散射的超声波信号（即“斑点”），评价每个心动周期中心肌的运动情况，可无创定量评估心功能。在充分采集图像后，操作者可离线计算心肌运动速度、机械离散度、应变和应变率等参数。应变是一个无量纲参数，反映心动周期中心肌的变形能力，定义为（l-l0）/l0，l 代表瞬时长度，l0代表初始长度（常用舒张末期组织长度代替）。斑点追踪技术的形变参数可反映心肌纤维化引起的心肌运动和变形能力减低［15］。斑点追踪技术根据取样的空间维度分为二维斑点追踪技术和三维斑点追踪技术，其中二维斑点追踪技术通过追踪二维平面上的斑点运动来评估心肌功能，可作为间接评估心肌纤维化的工具，且无角度依赖性，较传统的组织多普勒在评估心功能方面更具优势。Park 等［16］研究显示，主动脉瓣狭窄患者整体纵向应变（GLS）与组织学活检显示的心肌纤维化严重程度呈负相关（r=-0.421，P=0.0003）。Cameli等［17］研究显示，晚期心力衰竭患者GLS与心肌纤维化严重程度分级密切相关（r=0.75，P＜0.001）。Haland 等［18］研究显示，肥厚型心肌病患者GLS、机械离散度与CMR 晚期轧增强所测左室心肌纤维化百分比均相关（r=0.27、0.52，均P＜0.05）；在多变量分析中，机械离散度是室性心律失常的独立预测因子，并可改善其风险分层。可见，二维斑点追踪技术不仅可以间接评估纤维化，还可用于预测相关疾病的临床症状及危险分层，但其无法评估取样平面以外的心肌运动。三维斑点追踪技术采用全容积取样技术，能够追踪任意方向的斑点，从而更加全面、客观地评估心脏功能［19］，且克服二维斑点追踪技术无法评估取样平面以外的心肌运动的局限。Spartera 等［20］研究显示，三维应变参数GLS 与CMR 所测心肌晚期轧增强比例呈中度相关（r=0.465，P=0.001），三维GLS预测心肌纤维化的灵敏度（84.6%）和特异度（84.8%）均较高。Wang等［21］研究显示，二维GLS 与心肌组织学活检测的心肌纤维化程度相关性一般（r=0.44，P＜0.001），三维GLS 与心肌组织学活检测的心肌纤维化程度相关性强（r=0.72，P＜0.001），表明三维GLS 可以更加准确地评估心肌纤维化。总之，斑点追踪技术通过分析心肌运动，反映心肌机械力学变化，从而间接反映心肌纤维化。其中，GLS是提示心肌纤维化的良好参数，尤其是三维GLS在评价心肌纤维化方面更具优势。

四、心肌做功技术在评价心肌纤维化中的应用进展

心肌做功技术基于物理公式“功=距离×力”，以应变代替“距离”，以左室压力代替“力”，利用左室压力-应变环计算左室心肌做功参数，其环内面积表示从二尖瓣关闭到二尖瓣开放的总做功。与GLS 比较，心肌做功参数不受后负荷的影响，因此能够更好地反映心肌功能。Mahdiui 等［22］研究显示，ST 段抬高型心肌梗死患者纤维化的心肌节段功能受损主要表现为心肌整体做功指数（GWI）、整体有效功（GCW）、整体做功效率（GWE）均减低，与无纤维化的心肌节段比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。提示心肌纤维化可影响心肌功能，对心肌做功产生不良影响。Cui 等［23］研究显示，与GLS（曲线下面积为0.811，P＜0.05）比较，心肌做功参数GCW、GWE、GWI 能更好地预测左室心肌纤维化（曲线下面积分别为0.839、0.842、0.827，均P＜0.05）。研究［24-25］显示，心肌做功参数GCW、GWI 均与肥厚型心肌病患者心肌纤维化有良好相关性（OR=1.01 或0.998、0.999，均P＜0.05）。总之，心肌纤维化会影响心肌机械功能，对心肌做功参数产生不利影响，心肌做功参数对心肌纤维化具有良好的预测价值。

五、超声弹性成像技术在评价心肌纤维化中的应用进展

1.剪切波弹性成像（shear wave elastography，SWE）：SWE 是一种新的超声技术，可用于定量、无创地检测局部软组织硬度。其原理是利用超声探头向组织发射安全的纵向声辐射脉冲，在组织不同深度引起组织震动并产生横向剪切波，剪切波的传播速度直接取决于局部组织的僵硬度，与组织硬度成正比。该技术需使用高帧频超声心动图来进行图像采集，从而准确评估其传播速度，反映组织弹性。采集过程中需从平均心肌运动中减去心肌固有运动，从而保证得到的组织运动仅由剪切波引起［26］。该技术可通过测量心肌组织僵硬度来间接反映心肌纤维化的程度。Villemain 等［27］研究显示，应用SWE 测得肥厚型心肌病患者心肌僵硬度显著高于健康志愿者，差异有统计学意义（P＜0.05）；且肥厚型心肌病患者心肌僵硬度与CMR心肌纤维化参数晚期轧增强、增强前心肌T1、增强后心肌T1、ECV 分数均呈正相关（r=0.804、0.711、0.595、0.447，均P＜0.05），表明SWE可反映心肌纤维化引起的心肌组织硬度增加。Cvijic 等［28］研究显示，与健康体检者比较，高血压（尤其是晚期高血压性心脏病）患者心肌僵硬度更高，差异有统计学意义（P＜0.05），这主要与高血压患者心肌间质的胶原沉积有关。总之，SWE可通过测量剪切波速度来量化心肌硬度，进而识别心肌纤维化。

2.固有波传播速度（intrinsic velocity propagation，IVP）：心房收缩后的左室充盈伴有左室心肌拉伸并产生舒张末期的心肌固有拉伸波，该波能够以与心肌弹性成反比的速度从心底向心尖推进。Pislaru 等［29］研究表明，主动脉瓣狭窄和二尖瓣反流患者IVP 越快，侵入性方法测得的心肌弹性越差，即心肌僵硬度越高。分析原因为：主动脉瓣狭窄和二尖瓣反流患者分别患有慢性左室压力超负荷或容量超负荷，导致左室向心性或离心性肥厚，随着时间的推移，将导致心内膜下缺血坏死和纤维化，从而导致心肌僵硬度增加。值得注意的是，大多数剪切波测量方法需外力和设备来诱导和跟踪传播波，并提取弹性测量值，而IVP 仅借助自然诱发波并使用临床扫描仪，无需额外设备。但并非所有患者均能进行IVP 检测，如房性心律失常（如心房颤动）或心动过速患者，且该方法具有角度依赖性，一定程度上也限制了其应用［30］。

六、总结

总之，多模态超声可为临床评估心肌纤维化提供一定参考依据，但其评估心肌纤维化的本质仅从心肌结构和功能方面间接反映纤维化，无法准确识别潜在纤维化类型，因此不能独立地用于测量和监测心肌纤维化的程度和进展，且重复性较差。临床仍需结合其他方法，如血清标志物、CMR、核医学成像等，以提高诊断和评估心肌纤维化的敏感度和特异度，从而制定更加精准、高效的治疗策略以改善患者的预后。