ANCA相关性血管炎合并肺部感染患者1例用药分析及药学监护

彭芳秋

作者单位： 445000 湖北省恩施市中心医院药剂科

抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)是一种以全身多系统小血管炎性反应和纤维素样坏死为主要特征的自身免疫性疾病,包括显微镜下多血管炎、肉芽肿性多血管炎和嗜酸性肉芽肿性多血管炎,ANCA是AAV特异性的血清学标志物[1]。AAV是一种危及生命的全身性疾病,大多数AAV患者年龄在30～70岁[2]。我国AAV以显微镜下多血管炎为主,约占80%,肉芽肿性多血管炎约占20%,而嗜酸性肉芽肿性多血管炎则相对少见。我国最为常见的显微镜下多血管炎患者中肾脏受累发生率较高[3]。AAV主要病死原因是合并感染和心肺肾等重要脏器损害。因此早期诊断,积极治疗,防止感染,可明显降低病死率[4]。本文通过回顾患者诊疗过程,以影像学表现,检验学指标及临床症状,评价治疗效果。临床药师参与对此类患者的用药分析与用药监护,可为医师制定个性化治疗方案提供参考依据,从而提高治疗效果并降低病死率。

1 病例资料

1.1 基本信息 患者,女,63岁,因全身水肿1月余,心慌、胸闷4 h入院。现病史:患者1月前无明显诱因出现颜面部、四肢水肿,因突发心慌、胸闷不适来院就诊,起病以来,神清,精神差,饮食、睡眠欠佳,二便正常,体力减轻,体质量正常。既往史:肾功能不全,慢性肾脏病(CKD)5期,既往身体状况较差;否认高血压病、冠心病、糖尿病等病史;无肝炎及结核等传染病史;无手术及外伤史,无食物及药物过敏史。查体:T 36.2 ℃,P 115 次/min,R16 次/min,BP 150/96 mmHg。神清,精神差,查体合作,全身皮肤巩膜未见明显黄染,浅表淋巴结未触及肿大。颈软,双肺呼吸音粗,双下肺可闻及干湿性啰音;心率115 次/min,律齐,未闻及杂音;腹平软,全腹无压痛及反跳痛,肝脾肋下未及,双肾区无叩击痛;颜面部及四肢水肿。辅助检查:血常规:白细胞15.14×109/L,中性粒细胞87.50%,淋巴细胞9.00%,红细胞2.34×1012/L,血红蛋白63.00 g/L。肾功能:尿素24.60 mmol/L,肌酐569.00 μmol/L,二氧化碳总量7.10 mmol/L,尿酸498.00 μmol/L,预估肾小球滤过率6.30 ml/min,心梗三项:肌红蛋白>500 ng/ml,N末端脑利钠肽前体(NT-proBNP)132 194 pg/ml。入院诊断:(1)室上性心动过速;(2)急性心力衰竭,心功能Ⅳ级;(3)肾功能不全,CKD 5期;(4)肺部感染。

1.2 治疗过程

入院第1天,根据临床诊断给予头孢孟多酯2 g静脉滴注每12小时1次经验性抗感染治疗,盐酸伊伐布雷定5 mg口服每天2次+琥珀酸美托洛尔缓释片47.5 mg口服每天1次改善心率,复方α-酮酸片0.63 g口服每天3次+尿毒清颗粒5 g口服每天4次护肾排毒,患者目前重度水肿,予托拉塞米注射液10 mg静脉滴注1次+氢氯噻嗪片25 mg口服每天2次利尿消肿,目前考虑诊断肾功能不全CKD 5期,心力衰竭,拟行血液透析治疗。

入院第5天,患者诉心慌、胸闷较前稍减轻,时有咯痰,痰中带血,无畏寒发热,有双下肢水肿,查体:双肺呼吸音粗,双下肺可闻及干湿性啰音;心率80 次/min,律齐,未闻及杂音;双下肢水肿较前好转。床边心电图:窦性心动过速;心电轴轻度右偏;PR间期缩短。超声心电图示:符合慢性肾功能不全性心脏声像图改变;心包腔少量积液;二尖瓣中度反流;超声评估肺动脉压增高。痰培养:阴性。血常规+超敏C反应蛋白(hs-CRP)+血清淀粉样蛋白A(SAA):白细胞13.62×109/L,中性粒细胞90.20%,血红蛋白71.00 g/L,hs-CRP 122.46 mg/L,SAA>300 mg/L,降钙素原3.450 ng/ml。考虑患者肺部感染,继续予以抗感染治疗。肾功能:尿素17.25 mmol/L,肌酐498.00 μmol/L,尿酸394.00 μmol/L,预估肾小球滤过率7.40 ml/min,钾5.04 mmol/L,患者肾功能不全,目前尿量极少考虑为肾功能衰竭,继续行透析改善肾功能,同时不排除发生利尿剂抵抗,调整为注射用呋塞米40 mg静脉滴注每天1次+氢氯噻嗪片25 mg口服每天2次利尿消肿。

入院第9天,患者诉心慌、胸闷较前稍减轻,偶有咳嗽咯痰,双下肢水肿较前减轻,无畏寒发热,无腹痛腹泻等,饮食睡眠较前好转,小便量少,大便未解。查体:双肺呼吸音粗,双下肺可闻及干湿性啰音;心率88次/min,律齐,未闻及杂音。肺泡灌洗液:阴性,病原学监测未见明显异常。血常规:白细胞10.91×109/L,中性粒细胞83.30%,淋巴细胞7.70%,血红蛋白83.00 g/L,降钙素原1.220 ng/ml。考虑细菌耐药及抗感染疗效欠佳,调整抗感染治疗方案:予莫西沙星0.4 g静脉滴注每天1次。继续监测血常规及患者症状变化。肾功能:尿素16.39 mmol/L,肌酐529.00 μmol/L,尿酸359.00 μmol/L,预估肾小球滤过率6.88 ml/min;患者目前双下肢水肿,肾功能衰竭病因不明,完善风湿免疫相关检查。

入院第11天,患者未诉心慌、胸闷等不适,无畏寒发热,无咳嗽咯痰,查体:双肺呼吸音粗,双下肺可闻及干湿性啰音;心率85次/ min,律齐,双下肢水肿较前稍减轻。血常规+hs-CRP+SAA:白细胞7.68×109/L,中性粒细胞81.40%,淋巴细胞6.90%,hs-CRP 34.91 mg/L,SAA 12.40 mg/L,降钙素原0.920 ng/ml。CT胸部平扫:考虑两肺肺水肿;两肺多发结节;左肺上叶钙化结节;肺部感染情况较前好转。ANCA:阳性(+),ANCA核周型:阳性(+),抗髓过氧化物酶抗体>400 RU/ml。细胞免疫功能:CD3+计数525 个/μl,CD4+计数345 个/μl,CD8+计数183 个/μl。肝肾功能:丙氨酸氨基转移酶/天冬氨酸氨基转移酶<8.00 U/L,前白蛋白246.99 mg/L,白蛋白32.50 g/L,白/球比0.95,尿素11.55 mmol/L,肌酐518.00 μmol/L,β2-微球蛋白17.27 mg/L,尿酸365.00 μmol/L,预估肾小球滤过率7.06 ml/min。为控制ANCA血管炎疾病进展欲行激素冲击治疗,后续可能出现感染加重等相关风险。与患者家属沟通后,予甲泼尼龙琥珀酸钠250 mg连续3 d静脉滴注冲击治疗,同时行双重滤过血浆置换治疗。

入院第15天,患者未诉特殊不适偶有咳嗽咯痰,无心慌胸闷、恶心呕吐等不适。患者已行二次血浆置换治疗,加用环磷酰胺(CYC)(0.4 g×2 d)治疗,双下肢水肿较前减轻,患者AAV诊断明确,肾功能不全考虑为急进性肾小球肾炎可能,行肾穿刺活检术以明确肾脏病情。同时完善自身免疫性疾病相关检查,完善血培养及痰培养和G试验、GM试验。

入院第18天,患者咳嗽咯痰症状较前加重,颜面部无水肿,双肺呼吸音粗,双下肺可闻及干湿性啰音;心率85次/min,律齐,未闻及杂音,双下肢水肿。肾穿刺结果回报:AAV肾损害,轻度小管和间质慢性改变。肾功能:尿素19.44 mmol/L,肌酐373.00 μmol/L,尿酸395.00 μmol/L,预估肾小球滤过率10.49 ml/min。痰培养:阴性。GM试验与G试验:阴性。降钙素原定量(细菌感染):无明显异常。CT胸部平扫:对比前片(入院第11天):(1)两肺炎症,两肺间质性肺水肿,较前进展,建议治疗后复查;(2)左肺上叶钙化结节,同前。继续予以血透治疗,患者肺部感染较前加重,临床药师建议调整抗感染治疗方案:予注射用美罗培南0.5 g静脉滴注每12小时1次。

入院第26天,患者精神欠佳,偶有咳嗽,饮食睡眠尚可,双下肢水肿明显好转。查体:颜面部无水肿,双肺呼吸音粗,双下肺可闻及干湿性啰音;心率92 次/min,律齐,未闻及杂音。呼吸道感染病原菌检测:屎肠球菌、白色念珠菌。肺泡灌洗液提示:白色念珠菌。调整抗感染治疗方案:予氟康唑氯化钠注射液0.2 g静脉滴注每天1次+注射用美罗培南0.5 g静脉滴注每12小时1次(停用盐酸伊伐布雷定),继续予注射用呋塞米20 mg静脉滴注每天2次,继续观察患者病情变化。

入院第28天,患者未诉特殊不适,查体:颜面部无水肿,双肺呼吸音粗,双下肺可闻及干湿性啰音;心率78 次/min,律齐,未闻及杂音,双下肢轻度水肿。降钙素原定量:无明显异常;肾功能:尿素20.23 mmol/L,肌酐346.00 μmol/L,尿酸448.00 μmol/L,预估肾小球滤过率11.49 ml/min。研究表明在新诊断的严重肾脏受累患者中,利妥昔单抗(RTX)联合CYC冲击治疗可有效诱导病情缓解,不逊于单独使用CYC冲击治疗的标准方案,与患者沟通后加用RTX治疗500 mg静脉滴注1次。

2 治疗分析与药学监护

2.1 AAV药物治疗进展 改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)血管炎治疗指南2020年版指出AAV治疗分为两阶段,诱导缓解期和维持缓解期,两个阶段的药物治疗不同。诱导缓解期:建议对新发AAV,推荐糖皮质激素(GC)联合CYC或RTX为初始诱导缓解治疗,若无重要器官受累,可直接应用吗替麦考酚酯(MMF),如合并重要器官受累、危及生命或血肌酐急剧升高时考虑应用血浆置换。建议严重肾小球病变(血肌酐>354 μmol/L)可考虑应用CYC冲击治疗2次+RTX,或难以获得RTX的首选CYC。同等疗效下,静脉注射CYC治疗的安全性优于口服,故更推荐静脉注射CYC。儿童和青少年、需考虑生育的绝经前女性和男性、身体虚弱的老人、疾病复发、GC使用受限的患者则推荐首选RTX。维持缓解期:推荐RTX或硫唑嘌呤(AZA)和低剂量GC用于维持治疗。(1)GC减量+AZA:AZA逐渐减量直至完全停药缓解,建议维持治疗18个月～4年;(2)RTX:停用RTX直至完全停药缓解,建议维持治疗18个月。对终末期肾功能衰竭患者可考虑长期血液净化或进行肾移植[5]。诱导期治疗引起的感染发生率为20%～60%,明显高于正常人群;维持缓解期所用药物导致的感染发生率为10%～20%。在因重度感染而死亡的AAV患者中,大部分为病原体侵犯呼吸系统而导致,而在AAV活动累及肺部与感染并发症的双重作用下,其病死率还会进一步升高[6]。积极治疗AAV患者1年和5年病死率分别为13.1%和22.4%,1年和5年终末期肾脏病发生率分别为15.9%和27.1%,因此早诊断早治疗对AAV肾损害患者极为重要[7]。感染是该病复发的常见诱因,也是该病严重的并发症和致死因素,因此,在治疗过程中必要时应积极抗感染治疗。

2.2 患者抗感染方案调整及合理性评价 AAV是一种罕见的自身免疫性疾病,复发率、并发症发生率高,其中肾脏和肺脏较易受累[8],以肺部症状为主或首发的患者,常被误诊为肺部感染、间质性肺疾病,对长期发热及多器官受损患者应尽早进行ANCA检查,及时治疗改善预后[9]。该例患者入院后血常规及查体提示肺部感染,给予头孢孟多酯经验性抗感染治疗,住院过程中双肺持续性呼吸音粗,双下肺可闻及干湿性啰音;血常规+hs-CRP+SAA检查结果提示细菌感染,考虑抗感染治疗效果欠佳,调整为莫西沙星继续抗感染治疗后症状好转。患者行注射用甲泼尼龙琥珀酸钠和CYC治疗后复查胸部CT示两肺炎症及两肺间质性肺水肿较前进展。临床药师查阅资料:抗感染控制不佳,考虑肾衰,大量蛋白尿导致免疫球蛋白及部分补体成分从尿液丢失,如出现非选择性蛋白尿时,大量IgG及补体B因子丢失以及使用激素和CYC治疗导致患者免疫功能低下。AAV患者常合并肺部感染,感染微生物以细菌(葡萄球菌属和杆菌属)多见,需根据药物敏感性选择敏感抗生素。机会性感染如真菌和卡氏肺孢子虫感染预后差。贫血及免疫功能低下是预后不良的独立危险因素[10]。患者既往送检标本无明显异常,感染病原菌暂未明确,临床药师建议调整为美罗培南继续抗感染治疗,同时完善自身免疫性疾病相关检查、完善血培养及痰培养和G试验、GM试验。美罗培南为第二代碳青霉烯类抗菌药物,能穿透大多数革兰阳性菌、革兰阴性菌的细胞壁,与细菌的青霉素结合蛋白结合,抑制肽聚糖(细菌细胞壁主要成分)的合成,达到杀菌效应。美罗培南对需氧或厌氧的革兰阳性菌、革兰阴性菌包括多重耐药菌及铜绿假单胞菌均有强大抗菌作用,尤其是抗革兰阴性菌效果突出,是严重感染的一线治疗药物,包括病原菌尚未查明的免疫缺陷患者的中重度感染、需氧菌和厌氧菌混合感染的重症患者以及多重耐药革兰阴性菌所致严重感染。对院内获得性肺炎、腹膜炎、中性粒细胞减少患者的合并感染、败血症治疗,每8小时给药1次,每次1 g,静脉滴注。美罗培南主要经肾脏排泄,当患者肾功能受损时,需调整给药剂量,患者预估肾小球滤过率10.49 ml/min,说明书中提示:肌酐清除率10～25 ml/min,给药剂量减少50%,12 h给药1次。故给予患者注射用美罗培南0.5 g静脉滴注每12小时1次。后续辅助检查结果提示s呼吸道感染病原菌:屎肠球菌、白色念珠菌,肺泡灌洗液提示白色念珠菌,临床药师建议调整为氟康唑+美罗培南抗感染治疗,接受氟康唑治疗的患者禁止同时服用可延长QT间期和经过细胞色素P450 CYP3A4酶代谢的药物,监测患者心率变化。氟康唑主要经肾排出,因此治疗中需定期检查肝肾功能。免疫缺陷者长期预防用药,导致念珠菌属等对氟康唑等吡咯类抗真菌药耐药性增加[11]。疗程应视感染部位及个体治疗反应而定。一般治疗应持续至真菌感染的临床表现及实验室检查指标显示真菌感染消失为止。

2.3 治疗结果及用药监护 AAV患者罹患心脏疾病的风险比普通人群高2～4倍,其患脑血管疾病风险亦高[12]。患者持续性下肢水肿,反复心衰发作,辅助检查结果提示肾功能不全,CKD 5期,行血液透析改善肾功能;ANCA阳性(+),ANCA核周型阳性(+),抗髓过氧化物酶抗体>400 RU/ml;结果提示:AAV,肾功能不全考虑为急进性肾小球肾炎可能,肾穿刺活检:符合ANCA相关性小血管炎肾损害,轻度小管和间质慢性改变。为控制ANCA血管炎疾病进展,予甲泼尼龙琥珀酸钠(250 mg×3 d)静脉滴注冲击治疗,联合CYC(0.4 g×2 d)治疗,同时行双重滤过血浆置换治疗。患者肺部感染难以控制,免疫功能低下,研究表明:年龄≥60岁、CD4+计数≤500 个/μl是应用免疫抑制剂发生肺部感染的潜在独立危险因素,CD4+计数≤200 个/μl是发生重症肺部感染的潜在独立危险因素[13]。患者感染反复发生的情况下应检测血清免疫球蛋白。如果血清IgG<6 g/L,应每月静脉注射免疫球蛋白400 mg/kg,维持血清IgG>6 g/L以降低感染风险。肾小球疾病患者免疫抑制治疗后发生各种感染的风险增加,包括社区获得性肺炎、败血症和其他感染性疾病[14]。B细胞在机体免疫应答中发挥重要作用,可表达特异性的免疫球蛋白,在抗原刺激下,B细胞大量增殖并分化为浆细胞和记忆B细胞,产生抗体,抗体与病原体表面抗原结合,激活补体,发生免疫应答。B细胞也参与AAV的致病过程(如B细胞分泌促炎细胞因子,提呈抗原给T细胞,刺激T细胞增值、分化和去极化,促进T细胞活化),且与疾病活动性关系密切。B细胞的免疫抑制或免疫监视功能在维持外周免疫耐受中发挥重要作用。RTX可直接清除B前体细胞,抑制其再生,从而清除产生致病抗体的细胞。多项临床试验已证实RTX通过对B淋巴细胞的特异性清除,在反复复发或顽固性AAV的诱导治疗已见成效,同时RTX维持治疗能更有效降低AAV的复发风险[15]。临床药师建议在调节免疫功能情况下,加用RTX治疗。患者加用RTX治疗后情况较前明显好转,未诉心慌胸闷,肾功能较前恢复,与家属沟通后办理出院。

3 小 结

AAV肺损害早诊断早治疗十分重要。感染是该病复发的常见诱因,也是该病严重并发症和致死因素,因此,在治疗过程中应积极抗感染治疗。临床药师在参与此例AAV合并肺部感染患者的治疗过程中,依据患者病情及实验室感染相关指标,协助临床医师调整用药方案,监测药物不良反应,保障患者安全用药。通过临床药学监护实践,有助于临床药师临床思维的培养,从而提高临床药物治疗水平。

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