基于多维数据挖掘药食同源类中药治疗糖尿病足的用药规律及分子机制

曾佑燕，李欣颖，周 莉，陈锴娴，李 博

广东药科大学，广东省代谢病中西医结合研究中心（中医药研究所），广东 广州 510006

糖尿病足（diabetic foot，DF）又名“脱疽”，是一种常见于糖尿病足部的并发症，其具有神经病变、循环障碍、慢性溃疡和易感染等病理特征[1-2]。国际糖尿病联盟统计数据显示，全球有4 000 万～6 000万糖尿病患者存在足部病变现象，其中约15%的患者被界定为DF 风险人群，5%的患者正经历DF病痛折磨[3]。DF 病程长且预后差，患者后期大多表现为足部严重感染，最终导致截肢等严重临床事件[4-6]。在我国，关于DF 的描述最早见于《黄帝内经》：“发于足指，名脱痈。其状赤黑，死不治；不赤黑，不死。不衰，急斩之，不则死矣”[7]。

现阶段DF 的临床治疗主要借助西医疗法，常用治疗手段包括控制血糖、使用抗生素进行局部抗感染治疗、使用止痛药缓解患者疼痛等；此外，还可借助外科手术进行足部清创处理或血管修复；利用辅助理疗促进血液循环、使用足部矫形器具对病患足部进行固定等[8-9]。上述疗法虽然取得了一定进展，但仍存在诸多缺陷。长期使用抗生素易产生耐药性及不良反应，导致病情反复无法治愈；手术干预虽能切除坏死组织，但治疗方式繁杂且患者术后恢复时间长；使用足部矫形器等伤口管理措施虽能提高疗效，但费用高昂且患者日常佩戴有诸多不便[10-11]。相比西医重视器质治疗，中医则更强调通过整体调理而达到治疗疾病的目的，其在治疗DF 方面历史悠久且疗效显著。

中医药治疗DF 的历史最早记载于华佗的《神医秘传》：“内服药用金银花三两，元参三两，当归二两，甘草一两，水煎服”主治热毒炽盛之脱疽[12]；明代薛己的《外科枢要》中提到“脱疽…色赤作痛者，元气虚而湿毒壅盛也…再用十全大补汤、加减八味丸。色黯不痛者，肾气败而虚火盛也。”其主张用补益气血的方法治疗DF。发展至今，中医药在治疗DF 方面体系已较完善且用药方式更为多样[13]，但中药成分繁杂所导致的肝毒性等毒副作用仍给临床用药及患者带来困扰。药食同源理论最早见于《黄帝内经·太素》：“空腹食之为食物，患者食之为药物”，相比传统中药，药食同源类中药具备更高的安全性，是中医“治未病”理念的重要承载[14-16]。随着《“健康中国2023”规划纲要》的提出，源自中医药传统文化的药食同源理念在预防疾病方面的应用备受关注，已有研究表明，该类中药在防治诸如糖尿病等重大慢病方面具有独特优势[17]。药食同源类中药药性温平，具有平补正气、不良反应小、作用机制广等特点，大多可作为日常饮食调理，用于疾病的长期防治[18-19]。针对DF 患者通常存在的营养不良和代谢紊乱等问题，引入兼具药物疗效性及食品安全性的药食同源类中药将具有更大的临床治疗优势。

基于此，本研究采用多维数据挖掘归纳药食同源类中药治疗DF 的用药规律，筛选得到其核心中药；借助网络药理学分析核心中药在治疗DF 中的关键靶点及相关信号通路，基于分子对接及动力学模拟等技术，进一步探究核心中药所含关键成分与DF 疾病靶点的结合模式与稳定性，阐明药食同源类核心中药治疗DF 的潜在分子机制；获得潜在的治疗DF 的药食同源类中药新组方，为后续开发具有改善DF 作用的药膳疗法及保健品提供指导和启示。

1 材料与方法

1.1 文献调研与数据挖掘

1.1.1 数据来源 检索中国知网、万方数据库和中国生物医学文献数据库从建库至2023 年4 月治疗DF 的相关临床文献，通过主题词“糖尿病足”或“脱疽”结合关键词“中药”“中医药”或“方药”＋“临床疗效”进行检索，建立DF 方药数据库（图1）。从国家卫生健康委员会公布的《既是食品又是药品的物品名单》提取药食同源类中药[20]。

图1 药食同源类中药检索流程Fig. 1 Retrieval process for medicinal and food homologous traditional Chinese medicines (TCMs)

1.1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）文献中DF 符合《中国糖尿病足诊治指南（2020）》诊断标准；（2）文献含有治疗DF 的临床观察、随机对照试验；（3）文献包含使用中药治疗的病例数≥15；（4）文献包含方剂组成完整；（5）重复文献保留最新发表的[21]。

排除标准：（1）文献中DF 不符合《中国糖尿病足诊治指南（2020）》诊断标准；（2）文献仅含动物实验或细胞实验；（3）文献类型为个案或学术会议论文；（4）文献展示的临床疗效不显著或无效；（5）文献仅使用单味中药或单体药物治疗。

1.1.3 中药名规范及DF 药食同源中药数据库建立DF 方药数据库中的中药名及110 味药食同源类中药名参照《中国药典》2020 年版和《中华本草》进行命名标准化处理[22-23]。如“山萸肉”规范为“山茱萸”，“当归尾”“全当归”规范为“当归”，“公英”规范为“蒲公英”等。取处理后的DF 方药数据库与药食同源类中药共有组分，建立DF 药食同源中药数据库。

1.1.4 DF 药食同源中药数据库用药规律分析 通过中医传承辅助系统对DF 药食同源中药数据库进行频次、四气五味、归经功效分析；通过IBM SPSS Modeler 及IBM SPSS Statistics 软件进行关联规则及聚类分析[24]。其中，关联规则支持度设置为5%，置信度设置为60%，筛选核心用药组合并绘制关联规则网络图；聚类分析时选取频数排名前20 的药食同源类中药进行分析，综合药物频次、性味功效、关联规则和聚类分析结果筛选出治疗DF 药食同源类核心中药。

1.2 治疗DF 药食同源类核心中药网络药理学分析

1.2.1 治疗DF 药食同源类核心中药活性成分与疾病靶点数据集建立 通过中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）及草药-中医证候-西医症状-成分-靶标-疾病关联网络数据库（SymMap）检索治疗DF 药食同源类核心中药活性成分[25]。筛选标准设定为口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%、类药性（drug-like properties，DL）≥0.18，合并去重得到活性成分集。将活性成分输入SwissTarget Prediction 数据库，筛选条件设定物种为“Homo sapiens”，Probability＞0，得到活性成分所对应的疾病靶点数据集。将治疗DF 药食同源类核心中药及其包含的活性成分以及活性成分所对应的疾病靶点导入Cytoscape 软件，构建“DF 药食同源类核心中药-活性成分-疾病靶点”网络关系图。

她带着四位少年走到驿外，榆树下月影如藻，积雪空明，抬头看去，空中流霜，明月繁星，群山四围，黄梁村传来第一阵喔喔鸡鸣。

1.2.2 DF 疾病靶点集建立及“治疗DF 药食同源类核心中药-活性成分-DF 靶点”网络构建 在DisGeNET、Genecards、TTD、OMIM 和DrugBank中，以“diabetic ulcer”和“diabetic foot”为关键词进行检索，合并去重后得到DF 疾病靶点数据集。将“1.2.1”项中获取的治疗DF 药食同源类核心中药活性成分作用靶点和DF 疾病靶点取交集，得到药食同源类核心中药治疗DF 的作用靶点。将治疗DF 药食同源类核心中药、活性成分以及DF 作用靶点导入Cytoscape 软件，构建“治疗DF 药食同源类核心中药-活性成分-DF 靶点”网络。

1.2.3 治疗DF 药食同源类核心中药作用靶点蛋白质互作（protein-protein interaction，PPI）网络构建将药食同源类核心中药治疗DF 的作用靶点导入String 数据库，选择物种为“Homo sapiens”，条件设为“隐藏网络中未连接的节点（hide disconnected nodes in the network）”和“最低相互作用分数（minimum required interaction score）为0.9”进行筛选，将结果导入Cytoscape 构建PPI 网络，按“度（degree）＞70”筛选作用靶点。

1.2.4 治疗DF 药食同源类核心中药作用靶点基因本体（gene ontology，GO）功能和京都基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）通路富集分析 利用DAVID 对DF 药食同源类核心中药作用靶点进行GO 功能及KEGG 通路富集分析，GO 分析包含生物过程（biological process，BP）、分子功能（molecular function，MF）和细胞组成（cell component，CC）3 个部分。GO 分析和KEGG 信号通路富集分析设置物种为“Homo sapiens”，设定P＜0.05，P值排名前20 的条目以图形展示。

1.3 核心成分与关键靶标蛋白结合模式分析

从PubChem 网站下载蛋白基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9，PBD ID：6ESM）和氧化物酶体增殖物激活受体 γ（peroxisome proliferator activated receptor γ，PPARγ，PDB ID：5YCP）的3D 文件，使用Discovery Studio（DS）软件的分子对接模块，将6ESM、5YCP 复合物中的原配体取出并重新对接回原蛋白，即执行重对接（redock）程序，以评价其对接准确性。从PubChem网站中下载槲皮素和β-谷甾醇小分子的3D 结构，利用DS 处理配体，将其与MMP9、PPARγ 分别执行对接命令，评估其结合能力，取得分最高的对接构象用PyMOL 软件作图分析。

将对接后得到的蛋白-配体复合物结构转换处理为相应的拓扑文件，在Gromacs 中采用最陡下降能量最小化算法，使用小于1 000 kJ/mol 的最小化力，步数被限制在50 000 步内，进行能量最小化。再进行体系预平衡，使用Berendsen 方法将系统温度置于300 K 下，设置步长为2 fs，进行20 ns 时长的分子动力学模拟，评估其结合的稳定性。

2 结果

2.1 治疗DF 的药食同源类中药数据挖掘

2.1.1 DF 药食同源类中药数据库及频次、四气五味、归经功效分析 经系统检索整理文献后，共录入治疗DF 的相关中药方剂635 条，整理去重后，保留方剂586 条。将方剂包含的中药名标准化处理后，挑选保留含有药食同源类中药的方剂521 条，共含有49 味药食同源类中药，共出现1 356 次，其中频次≥18 共有16 味中药（表1）。由四气五味、归经功效分析可知，筛选得到的药食同源类中药四气以温为主，五味以甘为主、归经以脾经为主，而频次排名前2 的功效类别分别为补虚类与清热类（图2）。

表1 用药频次分布 (频次≥18)Table 1 Distribution of drug use frequency (frequency ≥ 18)

图2 四气、五味、归经分布雷达图Fig. 2 Radar maps of distribution of four qi, five flavors and meridian tropism

2.1.2 治疗DF 药食同源类中药关联规则分析 对DF 药食同源中药数据库进行关联规则分析，得到频数≥40 的药物组合共28 个，强连接组合中频数排名前5 的药物组合依次是当归-黄芪、当归-甘草、当归-金银花、当归-桃仁和黄芪-甘草（图3）。按照支持度≥5%筛选得到18 个核心药物组合（表2）。

表2 18 个核心药物组合 (支持度≥5%)Table 2 18 core drug combinations (support degree ≥ 5%)

图3 关联规则网络图Fig. 3 Network diagram of association rule

2.1.3 治疗DF 药食同源类中药聚类分析 对DF药食同源中药数据库进行聚类分析，距离≥13 以上的高频药物可分为两大类：第1 大类为重点选药：山药、蒲公英、山茱萸、茯苓、党参、干姜、黄精、葛根等。第2 大类为辨证选药，又可以分为4 小类，分别是第1 小类：白芷；第2 小类：金银花、甘草；第3 小类：桃仁；第4 小类：当归、黄芪（图4）。综合以上药物频次、性味功效、关联规则和聚类分析结果，筛选得到当归、黄芪、金银花、甘草和桃仁为治疗DF 的药食同源类核心中药。

图4 DF 药食同源类中药聚类分析 (频次≥14)Fig. 4 Cluster analysis of medicinal food homology TCMs of DF (frequency ≥ 14)

2.2 治疗DF 药食同源类核心中药作用机制研究

图5 “治疗DF 药食同源类核心中药-活性成分-疾病靶点”网络图Fig. 5 Network diagram of “core medicinal and food homology TCMs in treatment of DF-active ingredient-disease target”

2.2.2 DF 疾病靶点数据库 通过在DisGeNET 等数据库检索去重后，共获得DF 疾病靶点838 个。比对治疗DF 药食同源类核心中药所对应的疾病靶点与DF 疾病靶点，获得共有靶点187 个（图6-A），DF 疾病靶点与5 味药食同源类核心中药靶点共有40 个相同靶点（图6-B），分别是PPARγ、褪黑激素受体1B（melatonin receptor 1B，MTNR1B）、PTPN1、醛酮还原酶1 成员B1（aldo-keto reductase family 1 member B，AKR1B1）、AKT 丝氨酸/苏氨酸激酶1（AKT serine/threonine kinase 1，AKT1）、前列腺素-内过氧化物合酶 2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2，PTGS2）、丝氨酸蛋白E 成员1（serpin family E member 1，SERPINE1）、维生素D 受体（vitamin D receptor，VDR）和MMP9 等，其是5 味药食同源类核心中药针对DF 的共同作用靶点。

图6 Venn 图Fig. 6 Venn diagram

2.2.3 “治疗DF 药食同源类核心中药-活性成分-DF 靶点”图及PPI 网络模型 基于治疗DF 药食同源类核心中药、活性成分及对应的DF 基因靶点构建的网络图显示，其共包含6 108 条边和382 个节点，按关联度排名前 10 的 DF 相关靶点有CYP19A1、PTPN1、ESR1、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、AKR1B1和前列腺素-内过氧化物合酶 1（prostaglandinendoperoxide synthase 1，PTGS1）等。对应的活性成分有β-谷甾醇、谷甾醇、芒柄花黄素、黄连素、槲皮素等（图7、表3）。基于上述共有靶点绘制PPI网络图可知，187 个共有靶点网络中包含21 924 条边，其中“degree＞70”的靶点共计24 个，包括肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、AKT1、血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）、SRC 原癌基因（SRC protooncogene，SRC）、肿瘤蛋白P53（tumor protein p53，TP53）、PPARγ、EGFR、信号转导和转录激活剂3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）和MMP9 等，其为药食同源类核心中药治疗DF 的核心作用靶点（图8）。对比图7 和图8 的结果表明，相对应核心中药活性成分数目排名靠前的靶点与PPI 网络中关联度排名靠前的靶点并不相同，这主要源于两者关联度的统计方式并不相同。相比于所对应活性成分的数目，靶点间的连接更能体现其在DF 治疗中重要性，关联度更高的靶点表明其处在靶点网络的核心位置。

表3 “治疗DF 药食同源类核心中药-活性成分-DF 靶点”中关联度前10 靶点及其活性成分Table 3 Top ten related targets in network diagram of “core medicinal and food homology TCMs in treatment of DF-active ingredient-DF target” and their corresponding active ingredients

图7 “治疗DF 药食同源类核心中药-活性成分-DF 靶点”网络图Fig. 7 Network diagram of “core medicinal and food homology TCMs in treatment of DF-active ingredient-DF target”

图8 PPI 网络图Fig. 8 PPI network diagram

2.2.4 治疗DF 药食同源类核心中药作用靶点GO功能及KEGG 通路富集分析 对治疗DF 药食同源类核心中药作用靶点进行GO 功能富集分析，共筛选得到868 个条目，其中BP 654 个、MF 143 个、CC 71 个（图9）。在P值排名前20 的条目中，BP主要涉及对脂多糖的反应、炎症反应、对缺氧的反应、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）级联的积极调节、血管生成的正向调节、细胞增殖积极调节等；CC 主要包括质膜、细胞外区域、细胞质、受体复合物、胞浆等；MF 主要涉及酶结合、蛋白激酶活性、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）结合、胰岛素受体底物结合、血红素结合等（图10）。

图9 治疗DF 药食同源类核心中药作用靶点GO 分析饼图Fig. 9 Pie chart of GO analysis of target of core medicinal and food homology TCMs in treatment of DF

图10 治疗DF 药食同源类核心中药作用靶点GO 富集分析Fig. 10 GO enrichment analysis of target of core medicinal and food homology TCMs in treatment of DF

KEGG 信号通路分析共富集到168 条，P值排名前20 的条目主要涉及糖尿病并发症中的高级糖基化终末产物-受体（advanced glycation end products，AGE-RAGE）信号通路、脂质和动脉粥样硬化、缺氧反应因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）信号通路、胰岛素抵抗、MAPK 信号通路、内分泌抵抗、糖尿病性心肌病和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）信号通路等，表明药食同源类核心中药主要通过调节上述多条通路发挥治疗DF 作用（图11）。

图11 治疗DF 药食同源类核心中药作用靶点KEGG 通路图Fig. 11 KEGG pathway diagram of target of core medicinal and food homology TCMs in treatment of DF

2.3 治疗DF 药食同源类核心中药关键成分与作用靶点结合模式分析

通过对PPI 网络中24 个核心靶点分别进行文献检索后发现，抑制MMP9 活性或激活PPARγ 活性能够显著提升DF 疗效[26-27]。同时，高分辨率的“抑制剂＋MMP9”和“激动剂＋PPARγ”配体复合物晶体结构也已被解析报道，使基于这2 个靶点的分子作用模式分析成为可能[28-29]。此外，通过检索分析MMP9 和PPARγ 在治疗DF 药食同源类核心中药中所对应活性成分，最终筛选得到槲皮素和β-谷甾醇分别为MMP9 和PPARγ 所对应的关键成分（表4）。

表4 PPARγ 和MMP9 对应活性成分分析Table 4 Analysis of corresponding active components of PPARγ and MMP9

借助分子对接和动力学模拟对其结合模式与结合稳定性进行研究。MMP9 及PPARγ 蛋白复合物中配体重新对接结果表明，对接后构象与原始构象的均方根偏差值（root mean square error，RMSD）分别为1.081 与0.806，证明该对接方案能够较为准确地复现蛋白-配体结合模式，可用于进一步对接分析（图12-A、D）。MMP9 及PPARγ 与自身原配体阳性化合物的结合打分值分别为156.28 和126.42，而与其对应的关键成分槲皮素及β-谷甾醇的结合打分值分别为150.73 和110.80，且槲皮素和β-谷甾醇与MMP9 及PPARγ 的结合位点与靶点原配体阳性化合物类似，表明其具有与原配体相当的结合能力和生物学活性（图12）。

图12 潜在靶点与阳性化合物和活性成分的分子对接Fig. 12 Molecular docking of potential targets with their positive compounds and active ingredients

为了检验关键成分与核心靶点结合构象的稳定性，利用分子动力学模拟对分子对接后的构象进行评价。结果表明，槲皮素和β-谷甾醇与其对应的MMP9 及PPARγ 结合构象波动情况随时间变化不大，其与蛋白自身原配体阳性化合物结合稳定性相当，RMSD 波动均小于0.4 nm（图13）。上述结果证明，治疗DF 药食同源类核心中药关键成分与其对应靶点具有较好的结合能力，且能形成较为稳定的结合复合物。

图13 对接后复合物的分子动力学模拟Fig. 13 Molecular dynamics simulation of post-docking complex

3 讨论

DF 临床疗效的提升仍面临病理机制复杂、创面愈合困难和感染风险高等难题，中医药依托整体观念理论指导，在对DF 施以局部治疗的同时，也更加注重整体用药来全面调理患者的身体。其中，药食同源类中药兼具更高的安全性及更好的膳食营养，其在改善DF 方面具有广阔的应用前景。

本研究对用于DF 治疗的药食同源类中药进行数据挖掘分析，证明其主要以补虚类、清热解毒类和活血化瘀类药物为主，这与DF 气血凝滞、经脉阻塞的病因，以温阳散寒、活血通络、补气养血为主的治法相印证。在性味分析中，甘味频次最多，现代药理学已经证实，甘味药可以通过不同作用靶点起到降血糖的作用，符合DF 的治则。

药物关联分析结果证实，当归-黄芪、当归-金银花、当归-桃仁、当归-甘草为治疗DF 药食同源类中药中强关联性的4 组药对。当归甘辛温，归肝、心、脾经，有补血通脉之效；黄芪甘微温，归脾、肺经，有补气固表、托毒排脓之效；金银花甘寒，归肺、心、胃经，有清热解毒、消炎退肿之效；桃仁甘苦平，归心、肝、大肠经，有活血祛瘀之效；甘草甘平，归心、肺、脾、胃经，有缓急止痛、清热解毒、调和诸药之功效。其中，当归配伍各种不同功效的中药可以发挥协同增效和功效扩展的作用：当归-黄芪药对具有补虚功效，两药合用一走一守共奏补气生血、扶正托毒之功效，尤其适用于久病，素体气血虚之疮疡类疾病患者[30]。当归与桃仁配伍多见于叶天士医案，其治疗病机包括血络痹阻、气血不调、脉络瘀阻等，符合DF 虚、瘀的基本病机。本研究中药食同源类中药聚类分析得到的辨证选药4 个小类，分别具有消肿止痛、清热解毒、活血化瘀和益气补虚等功效，符合中医药治疗DF 的化瘀止痛、清化湿毒、祛瘀通络、益气通脉的治法。综合药物频次、性味功效、关联规则和聚类分析的结果筛选出频率排名前5 且功效配伍能起到协同增效作用的的当归、黄芪、金银花、甘草和桃仁为药食同源类核心中药。

对上述核心药物的潜在作用机制研究发现，其涉及的信号通路囊括了AGE-RAGE、HIF-1 和MAPK 等，研究表明，通过这些通路可以产生抗炎症、抗缺氧及促进血管生成等生理学功能，协同实现对DF 的治疗[31-32]。进一步分析核心药物成分及对应靶点，发现其频次靠前的活性成分包括槲皮素、异鼠李素、山柰酚和β-谷甾醇等，作用核心靶点主要为TNF、AKT1、PPARγ 和MMP9 等。

前期研究证实，MMP9 抑制剂和PPARγ 激动剂在DF 治疗方面潜力巨大。当MMP9 活性被抑制时，细胞外基质降解变少，伤口能更快愈合；而PPARγ 激动剂常被用作胰岛素增敏剂，其能显著降低2 型糖尿病患者的血糖和脂肪酸水平，从而加速伤口愈合[33]。在频次排名靠前的活性成分中，槲皮素具有较强抗炎、抗氧化作用，其可促进巨噬细胞表型从M1 型向M2 型极化，从而调控病灶炎症微环境，其还可通过减少核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1）的结合或减少MMP9 启动子的反式激活来实现下调MMP9 的表达，从而加快伤口愈合；而β-谷甾醇则能显著增加血清胰岛素水平，从而降低高血糖大鼠的血糖和糖化血红蛋白和一氧化氮水平。此外，研究表明β-谷甾醇还可增加胰岛素靶组织上PPARγ和胰岛素反应性的葡萄糖转运蛋白 4（glucose transporter，GLUT4）的蛋白表达，从而达到降低血糖功效[34-37]。上述研究表明，槲皮素会通过减少NFκB 和AP-1 的结合从而下调MMP9 在体内发挥抗炎、抗氧化等作用，从而促进DF 恢复；而β-谷甾醇则主要通过上调PPARγ 来改善胰岛素敏感，从而降低血糖及脂肪水平，促进DF 恢复。分子对接及动力学模拟结果进一步证明，MMP9 和PPARγ 分别与槲皮素和β-谷甾醇具有良好结合活性及结合稳定性，其与靶点原配体阳性化合物具有相类似的结合位点和结合能力，提示其与该类靶点配体具有相同的抑制及激活生物学功效。

在基于用药规律分析筛选得出的5 味DF 药食同源类核心中药中，同时包含关键活性成分槲皮素和β-谷甾醇的有当归、黄芪、金银花、甘草。尽管当归早在2014 年版《按照传统既是食品又是中药材物质目录管理办法（征求意见稿）》就被收录，但其同时也规定了当归使用量应≤3 g/d；而在2019 年《关于当归等6 种新增按照传统既是食品又是中药材的物质公告》中则指出，当归仅适宜作为香辛料和调味品使用；且当归服用过多易导致上火、胃肠不适和身体过敏等问题，因此不宜作为药膳组方长期使用。反观黄芪补而不腻，具益气养阴、敛疮生肌之功；金银花性甘寒，主治痈疡肿毒，有清热解毒之功；甘草甘缓护胃、调和诸药，可缓解金银花甘寒对脾胃的影响，3 药相辅相成，可组为“黄芪-金银花-甘草”药膳新方，其药性多温平，蛋白质与烟酸含量丰富，在发挥药效的同时可为DF 患者提供药膳营养，长期使用有望显著提升DF 临床疗效[38]；其与诸如抗生素、外科手术等临床DF 治疗方案相结合，亦可达到减少药物用量，调节全身气血，加快患者恢复健康之功效。

4 结论

本研究通过运用数据挖掘、网络药理学和分子对接及动力学模拟等多维数据分析方法，对药食同源类中药治疗DF 的用药规律进行总结，并对这些中药的分子作用机制进行深入研究，得出核心药物所包含的槲皮素、β-谷甾醇可分别与MMP9、PPARγ靶向结合，通过影响AGE-RAGE 和HIF-1 等信号通路协同治疗DF；基于此，进一步拟定了治疗DF的药膳新组方“黄芪-金银花-甘草”，以期为针对DF的药食同源类新产品开发奠定基础。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突