川芎嗪注射液联合丁苯酞治疗短暂性脑缺血发作的疗效观察

崔 浩, 卢慧敏, 刘 娜

(河北省石家庄市第二医院 神经内科, 河北 石家庄, 050000)

短暂性脑缺血发作(TIA)是短暂性神经功能障碍性疾病,临床主要表现为失语、麻木、瘫软等,呈反复发作,大部分可自行缓解,但具有较高的脑卒中发生风险[1-2]。因此,采取有效治疗手段延缓疾病进展一直是临床研究的重点。目前,临床尚无特效治疗方法,丁苯酞属于神经保护药物,可改善脑部循环,营养脑部神经,进而改善脑部缺血、缺氧状态[3]。中医认为TIA属于“中风先兆”,与肝阳上亢、气血逆乱密切相关。既往研究[4]证实,活血化瘀类药物有利于促进神经功能恢复,在改善中风症状方面具有显著作用。川芎嗪注射液是从中药中提纯而得到的药物,具有活血化瘀功效,且能扩张血管、抗血小板以及改善微循环[5]。研究[6]证实,上述2种药物联合使用可有效改善脑缺血症状,但其机制尚未完全阐明。本研究从脑葡萄糖代谢、血小板活化程度及免疫炎性方面入手,探讨川芎嗪注射液联合丁苯治疗TIA的疗效及机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性选取本院2018年6月—2020年6月收治的TIA患者100例为研究对象。纳入标准: ① 符合指南[7]中TIA诊断标准者; ② 突发神经功能缺损,持续时间≤60 min者; ③ 年龄≤80岁者; ④ MRI/CT检查无占位性病变、无出血,确诊为TIA者; ⑤ 患者及其家属对本研究知情,且自主签署书面同意书。排除标准: ① 存在脑外伤、急性脑梗死、脑肿瘤等其他脑部疾病者,存在免疫、溶血、凝血功能障碍者; ② 对本研究涉及药物耐受或过敏者; ③ 急性感染性疾病者; ④ 肝、肾、肺等重要脏器功能障碍者; ⑤ 存在精神疾病,难以配合治疗者; ⑥ 同时参与其他研究者; ⑦ 脑部血管畸形者,合并周围血管栓塞性疾病者,合并高热、胃肠道感染等炎性症状疾病者; ⑧ 耳源性眩晕者; ⑨ 心源性TIA者。本研究经本院伦理委员会审核批准,院科伦审: (2018)伦审第(0036)号。

将100例患者随机分为观察组(n=34)、对照A组(n=33)和对照B组(n=33), 3组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05), 见表1。

表1 3组一般资料比较

1.2 方法

3组均给予常规对症治疗,包括降糖、控制血脂、降血压、抗血小板等,并常规维持机体酸碱平衡,纠正水电解质紊乱等。对照A组: 予以丁苯酞(石药集团恩必普药业,国药准字H20050299)治疗, 0.2 g/次,饭后口服, 3次/d。对照B组: 予以川芎嗪注射液(山东益健药业,国药准字H20044188)治疗,取80 mg稀释于氯化钠溶液500 mL, 静脉滴注, 1次/d。观察组: 予以川芎嗪注射液联合丁苯酞治疗,具体用法用量与对照A组、对照B组保持一致。3组均连续治疗2周。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效: 以中风先兆证主症(偏身麻木、眩晕、瘫软、言语蹇涩、晕厥、视歧昏瞀)和次症(健忘、倦怠嗜睡、头胀痛、神情呆滞、手指麻、步履不正、筋惕肉瞤)进行疗效判定,主症按无症状、轻度、中度、重度依次计为0、2、4、6分,次症按无症状、有症状依次计为0、2分。无效: 疗效指数<20%或病情恶化; 有效: 疗效指数20%～<60%; 显效: 疗效指数60%～<95%; 治愈: 疗效指数≥95%。总有效率=治愈率+显效率+有效率。

1.3.2 卒中风险、神经功能: 采用ABCD2评分法及美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估3组治疗前和治疗1、2周后的卒中风险及神经功能。ABCD2评分总分为0～7分, ≤3分为低危, >3～<6分为中危, ≥6分为高危; NIHSS评分总分0～42分,分数越高表示患者神经缺损越严重。

1.3.3 脑葡萄糖代谢; 分别于治疗前和治疗1、2周后采用FDG-PET影像扫描仪(ECAT EXACT 47 PET型, SIEMENS公司)检测患者脑部3D静态显像,采用SPM2软件分析3组KE值、Tmax值。

1.3.4 血小板活化: 分别于治疗前和治疗1、2周后采集患者空腹静脉血3～5 mL, 检测血小板活化因子(PAF)、P-选择素(CD62p)、α颗粒膜蛋白-140(GMP-140), PAF、GMP-140采用全自动血小板聚集仪(700型,Chrono-log公司)检测,CD62p采用流式细胞仪(CyFlow Counter型,希森美康公司)检测。

1.3.5 免疫炎性指标: 分别于治疗前和治疗1、2周后采集患者空腹静脉血3 mL, 常温静置60 min, 以离心半径12 cm、3 000转/min离心15 min, 取上清液,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测白细胞介素(IL)-17、IL-23、高迁移率族蛋白B1(HMGB1),仪器使用全自动生化分析仪(Atellica CH 930型,西门子公司)。

1.3.6 安全性: 观察记录3组治疗期间出现的不良反应。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 3组临床疗效比较

观察组临床总有效率高于对照A组、对照B组,差异有统计学意义(P<0.05)。对照A组和对照B组临床总有效率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 3组临床疗效比较[n(%)]

2.2 3组不同时点ABCD2、NIHSS评分比较

治疗前, 3组ABCD2、NIHSS评分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1、2周后, 3组ABCD2、NIHSS评分低于治疗前,且观察组低于对照A组、对照B组,差异有统计学意义(P<0.05); 对照A组和对照B组ABCD2、NIHSS评分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 3组不同时点ABCD2、NIHSS评分比较 分

2.3 3组不同时点脑葡萄糖代谢比较

治疗前, 3组脑葡萄糖代谢减低区域KE值、Tmax值比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1、2周后,3组KE值、Tmax值低于治疗前,且观察组低于对照A组、对照B组,差异有统计学意义(P<0.05); 对照A组、对照B组的KE值、Tmax值比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 3组不同时点脑葡萄糖代谢相关指标比较

2.4 3组不同时点血小板活化比较

治疗前, 3组CD62p、PAF、GMP-140比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1、2周后, 3组CD62p、PAF、GMP-140低于治疗前,且观察组低于对照A组、对照B组,差异有统计学意义(P<0.05); 对照A组、对照B组的CD62p、PAF、GMP-140比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 3组不同时点血小板活化相关指标比较

2.5 3组不同时点免疫炎性指标及安全性比较

治疗前, 3组IL-17、IL-23、HMGB1比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1、2周后, 3组IL-17、IL-23、HMGB1低于治疗前,且观察组低于对照A组、对照B组,差异有统计学意义(P<0.05); 对照A组、对照B组的IL-17、IL-23、HMGB1比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。3组均未见明显不良反应。

表6 3组不同时点免疫炎性指标比较

3 讨 论

TIA是由缺血引起的短暂性视网膜或脑局灶功能受损,一般临床症状不超过60 min, 即可完全消失[8]。近年来研究[9-10]指出, TIA发作持续时间大于30 min是TIA进展至脑梗死的危险因素,且随发作时间延长在核磁共振扫描中显示出阳性病灶的概率越大。研究[11]认为, TIA发生后90 d内卒中发生率为10%～20%, 具有较高危险性。因此,发生TIA时进行有效治疗是改善患者预后的关键时机。

丁苯酞化学结构为消旋-3-正丁基苯酞,由中国研发,专门用于脑血管疾病的药物,对改善脑组织缺血耐受力、加速受损脑神经元修复效果显著[12]。俞梁等[13]将丁苯酞应用于急性脑梗死患者发现,该药物能缩小脑梗死面积,保护脑神经元,减轻脑水肿,能有效抑制神经细胞凋亡,改善脑缺血状态,但单一应用效果不太理想。中医将TIA归属于“中风先兆”范畴,主要由血瘀阻络、血运不畅引起,治疗应以活血化瘀为主[14]。TIA病理过程复杂,涉及多因素、多环节的酶促反应,而中草药成分复杂,川芎性善疏通,可通达气血,下调经水,中开郁结,上行头目,外达肌肤。川芎嗪提取自中药川芎,属于酰胺类生物碱,现代药理[15]证实,川芎嗪注射液能广泛分布于机体组织,且能透过血脑屏障,抑制血小板聚集,扩张血管平滑肌,恢复受损红细胞的变形能力,增强血液流动性,从而避免血栓形成。本研究结果发现,单一使用丁苯酞或川芎嗪均能改善患者病情,但效果不及二者联合用药。ABCD2是评估TIA后卒中风险的预测工具, NIHSS用于评估患者神经功能缺损程度。本研究结果显示,治疗1、2周后观察组ABCD2、NIHSS评分较对照A组、对照B组均降低,而疗效较对照A组、对照B组升高,提示联合用药能进一步改善患者神经功能,促进病情恢复,与尤晓涵等[16]研究较为一致。此外,葡萄糖是人脑唯一的能量来源,通过监测PET脑葡萄糖代谢显像,可准确确定脑区阳性病灶。本研究中,治疗1、2周后观察组KE值、Tmax值低于对照A组、对照B组,进一步证实联合治疗能缩小脑区病灶,改善患者病情严重程度。

动脉粥样硬化(AS)是缺血性脑血管疾病发生的病理基础。研究[17]发现,血小板活化在AS形成中发挥重要作用。PAF、CD62p、GMP-140是血小板活化经典指标,能促使血小板和中性粒细胞聚集,其水平与血栓风险呈正相关。本研究通过随机对照发现,与对照A组、对照B组相比,观察组治疗1、2周后PAF、CD62p、GMP-140水平均降低,可见联合用药能强化抗血小板活化效果,有利于避免AS形成,对延缓疾病进展具有积极意义。分析其原因为:丁苯酞通过抑制血小板磷酸二酯酶活性或抑制血小板血栓A2生成产生抗血小板活化作用; 而川芎嗪能通过抑制血浆和血小板内环腺苷酸抑制血小板聚集,也可通过影响磷脂酰肌醇代谢,抑制血小板的聚集、活化[18-19]。此外,相关研究[20]指出,炎症反应与AS的病理过程有关,且多种炎症因子参与该过程。IL-17主要集中于斑块周围,易影响血管平滑肌,损伤胶原结构,从而增加斑块不稳定性,IL-23与IL-17具有相似的作用趋势,均可促进AS的形成与发展[21]。HMGB1能促进多种炎症细胞迁移,如巨噬细胞、中性粒细胞等,也可促使炎症细胞和免疫细胞聚集于病变局部,加速AS进展[22]。研究[23]证实,HMGB1能启动炎症反应,促使其他炎症因子释放,引起炎症级联反应。本研究发现,联合治疗1、2周后,患者的IL-17、IL-23、HMGB1水平显著降低,且显著低于单一用药治疗者。提示联合用药能有效抑制炎症反应,这也是联合治疗能促进症状改善、抑制病情进展的机制之一。

综上所述,川芎嗪注射液联合丁苯酞治疗TIA的疗效优于单一用药,能进一步抑制血小板活化,降低免疫炎性反应,改善脑葡萄糖代谢,促进患者神经功能恢复,降低卒中风险。但本研究样本量较小,结果可能存在偏倚,后续需扩大样本量以继续探讨本研究结论的可靠性。