1例抗IgLON家族蛋白5抗体相关脑病的病例报告

彭 勇, 马灿灿, 朱 琳, 陈蓓蕾, , 殷梦媚,吴 健, 俞 龙, 侯文哲

(1. 扬州大学医学院, 江苏 扬州, 225009;2. 扬州大学临床医学院/扬州大学附属苏北人民医院 神经内科, 江苏 扬州, 225001)

自身免疫性脑炎(AE)是一类由自身抗体介导的脑炎。根据抗神经细胞抗体及其临床表现不同, AE可分为3种主要类型[1]: 抗NMDAR脑炎、边缘性脑炎和其他AE综合征。抗NMDAR脑炎是AE最常见的类型,占AE病例的54%～80%, 而其他AE综合征包括抗GABAAR抗体相关脑炎、抗DPPX抗体相关脑炎、抗IgLON家族蛋白5(IgLON5)抗体相关脑病等。绝大多数AE临床表现为急性或亚急性起病的脑炎综合征、边缘系统症状、基底节和(或)间脑/下丘脑受累表现以及精神症状,但少数AE表现为特征性的临床综合征,其中抗IgLON5抗体相关脑病以睡眠障碍为特征性表现,临床罕见,易与多种神经系统和非神经系统疾病混淆。本研究对收治的1例抗IgLON5抗体相关脑病病例报告如下。

1 病例资料

1.1 病史

患者,女, 50岁,因“反应迟钝半年,睡眠障碍2月余”于2023年4月13日入院。患者半年前被家属发现反应迟钝,记忆力减退,表现为近记忆下降,常忘记刚刚做的事情,无幻觉,无波动性改变。2个月前出现睡眠障碍,表现为早醒,凌晨2点左右醒后难以再入睡,时有睡眠中大喊大叫,伴手脚无目的乱动,持续数十秒后自行缓解,被喊醒后不能回忆,无肢体强直抽搐、双眼上翻、牙关紧闭、口吐白沫、舌咬伤及尿便失禁,无喘鸣及呼吸困难,无白天思睡,时有夜间遗尿,无尿频、尿急及尿失禁,无口面部不自主运动,无动作迟缓及行走不稳,无言语不清、吞咽困难及饮水呛咳,无肢体僵硬,无幻觉。为求治疗来院就诊,门诊以“认知障碍待查”收入院。病程中,患者精神、食纳一般,大便干结,体力、体质量无明显下降。既往体健,否认“癫痫、焦虑、抑郁”病史,否认外伤史。

家族史: 患者母亲60岁左右出现反应迟钝、记忆力下降,未行诊治, 3年后死亡,具体死因不详; 患者姐姐(52岁)近3年出现类似反应迟钝、记忆力下降,时有梦游,于2023年2月行头颅磁共振成像(MRI)提示额颞叶痴呆,拒绝住院进一步诊疗,电话随访其目前日常生活不能自理。

1.2 体格检查

身高160 cm, 体质量55 kg。神志清楚,言语流利,小学文化,简易精神状态量表(MMSE)评分20分(定向力8分,记忆力2分,注意力和计算力1分,回忆能力2分,语言能力7分),蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分14分(视空间与执行能力0分,命名3分,注意力4分,语言0分,抽象能力1分,延迟回忆0分,定向力6分),双侧瞳孔等大等圆,直径约3 mm, 对光反射灵敏,双眼球各向运动充分,双侧额纹、鼻唇沟对称,悬雍垂居中,咽反射存在,伸舌居中,未见舌肌萎缩、纤颤,无构音障碍,步态正常,全身肌肉无萎缩,四肢肌力、肌张力正常,无肢体不自主运动,腱反射对称正常,双侧病理征阴性,共济运动正常,感觉系统阴性,脑膜刺激征阴性。

1.3 辅助检查

实验室检查: 血常规检查中,白细胞计数为3.31×109/L, 中性粒细胞比例为0.52, 血红蛋白为118.00 g/L(参考范围115.00～150.00 g/L), 血小板计数为157.00×109/L[参考范围(125.00～350.00)×109/L]; 尿常规正常; 血生化检查中,谷丙转氨酶为19.60 U/L, 白蛋白为38.40 g/L, 谷草转氨酶为22.70 U/L, 肌酐为87.00 μmol/L, 尿素为5.56 mmol/L, 低密度脂蛋白胆固醇为1.78 mmol/L, 电解质正常; 凝血检查中,凝血酶原时间为12.80 s, 活化部分凝血活酶时间为36.50 s, 纤维蛋白原为2.61 g/L(参考范围2.00～4.00 g/L); 代谢方面,血清叶酸为5.93 ng/mL, 维生素B12为281.00 pg/mL; 免疫球蛋白、补体、自身抗体结果均阴性。

腰椎穿刺: 脑脊液无色透明,压力80 mmH2O(1 mmH2O=0.098 kPa), 循环通畅。脑脊液细胞学: 白细胞总数为3.00×106/L, 未见明显异常。脑脊液生化: 葡萄糖为3.46 mmol/L, 氯化物为123.00 mmol/L, 蛋白为0.34 g/L; 脑脊液抗酸杆菌阴性; 脑脊液HSV-Ⅰ型抗体、EBV-VCA抗体、CVB抗体均阴性。

HLA-DRB1*10: 01 和 HLA-DQB1*05: 01 等位基因均阴性。头颅核磁平扫: 轻度脑萎缩。ASL: 两侧颞叶CBF灌注减低,双侧海马轻度萎缩(MTA1级),见图1。视频脑电图: 各导联阵发性慢波,右侧前中颞、前额、额区尖慢波发放,见图2。脑脊液抗IgLON5抗体阴性; 血清抗IgLON5抗体阳性1∶30(CBA法),见图3; 脑脊液及血清抗NMDA、抗AMPA1、抗AMPA2、抗LGI1、抗GABAB、抗CASPR2、抗MOG抗体均阴性。血清抗DPPX、抗GLyR1、抗DRD2、抗GAD65、抗mGLuR5、抗mGLuR1、抗Neurexin-3α、抗GABAA、抗KLHL11、抗ganglionic AchR、抗AQP4抗体均阴性。

A、B: 脑沟回加深; C、D: 脑室系统扩大; E: 头颅MRI冠状位薄层扫描显示双侧海马体积略缩小; F: 头颅ASl显示两侧颞叶CBF灌注减低。

A、B: 各导联阵发性慢波,右侧前中颞、前额、额区尖慢波发放。

A: 2023年4月19日血清抗IgLON5抗体IgG阳性(1∶30); B: 2023年6月9日血清抗IgLON5抗体IgG阳性(1∶10); C: 2023年9月15日血清抗IgLON5抗体IgG阳性(1∶10)。

睡眠呼吸监测: 开始时间 22: 00: 07, 结束时间 06: 59: 37, 记录时长 08: 59: 30, 体质量指数(BMI)为21.5 kg/m2, 氧减指数 0.3次/h, 平均血氧饱和度 98%, 最小血氧饱和度 79%, AHI为5次/h, 呼吸暂停 40次,低通气 0次,鼾声 0次,平均心率为 57.5次/min, 结论为重度低氧血症。

1.4 治疗方法

患者诊断为抗IgLON5抗体相关脑病,于2023年4月22日起予静脉注射免疫球蛋白20 g×5 d联合静脉大剂量甲泼尼龙500 mg, 连续5 d并逐渐减量。给予多奈哌齐口服改善认知障碍。2023年4月26日凌晨,患者突发四肢强直抽搐、牙关紧闭、口吐白沫、意识丧失,持续1～2 min后自行缓解并神志转清,考虑急性症状性癫痫发作,予丙戊酸钠持续静脉泵入; 抗癫痫发作治疗后,逐渐过渡为奥卡西平口服。持续床旁心电监测发现患者夜间窦性心动过缓,最慢心率33次/min, 考虑自主神经功能障碍表现,因患者无心慌、心悸、黑矇、晕厥及出汗等表现,未予处理。

1.5 结果与随访

经过上述治疗后患者未再发作快速眼动期睡眠行为异常和夜间遗尿,认知功能较入院好转。出院后治疗及随访情况见表1, 目前继续随访。

表1 患者出院后治疗及随访情况

2 讨 论

抗IgLON5抗体相关脑病的病因及发病机制尚未阐明,研究[2]发现HLA-DRB1*10: 01和HLA-DQB1*05: 01等位基因与该病高度相关; 分析抗IgLON5抗体的亚型,发现存在IgG4和IgG1, 且以IgG4抗体为主。SABATER L等[3]在2014年首次报道了抗IgLON5病患者中tau的沉积,神经病理检查显示p-tau主要沉积在下丘脑和脑干被盖。这一发现为抗体介导的自身免疫和神经变性之间提供了联系。该病以中老年发病为主,高发年龄在50～70岁,无性别差异,隐匿起病,大多数情况下呈慢性病程,也可急性或亚急性起病。该病临床表现具有高度异质性,可出现多种临床特征的各种组合,核心症状包括睡眠障碍、延髓功能障碍、步态异常和认知障碍[4]。自主神经功能障碍、眼球运动异常、神经精神症状和运动障碍也经常被报道[5-6]。大多数抗IgLON5病患者的头颅MRI正常,部分患者显示出非特异性的表现,如脑萎缩、T2高信号和白质变化,涉及海马、脑干、白质、小脑和皮质[2, 7-8]。

睡眠障碍是抗IgLON5病最具特征的症状之一,因此对任何怀疑抗IgLON5病的患者均应进行多导睡眠图(PSG)或视频多导睡眠图(VPSG)检查。抗IgLON5病的特征表现是非快速眼动(NREM)睡眠启动异常、快速眼动睡眠行为异常(RBD)、睡眠呼吸暂停[9-10]。脑脊液分析可以是正常的,但据报道[2, 8]高达50%的患者脑脊液蛋白质水平轻度升高,不到1/3的患者出现轻度淋巴细胞增多,脑脊液寡克隆条带阴性。大多数情况下,抗IgLON5抗体在血清和脑脊液中均为阳性,但也有少数患者仅血清中有抗体。目前,抗IgLON5抗体相关脑病尚缺乏临床诊断标准,主要依据患者的临床表现和血清和(或)脑脊液中的IgLON5抗体的检测以及PSG或VPSG检查进行诊断。由于抗IgLON5病临床症状的高度异质性,鉴别诊断视疾病的主要症状和临床亚型而异。睡眠障碍应与分离状态、特发性RBD、NREM异态睡眠、严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征导致的异常行为相鉴别[9]。此外,还需要排除进行性核上性麻痹、多系统萎缩、惠普尔病、僵人样综合征等疾病[2, 8-9, 11-14]。

抗IgLON5病最初的病例报道[2-3]发现,即使接受治疗,患者预后也不好。然而,最近的研究[5]表明,患者可能会从免疫疗法中获益,尽管免疫疗法是否能改善该病的长期预后尚不清楚。通常情况下,一线治疗是首选的治疗方法,包括类固醇激素、静脉免疫球蛋白和血浆置换[15]。二线治疗包括免疫抑制剂。此外,由于IgG4不能激活补体和补体介导的免疫反应,因此免疫球蛋白对于以IgG4为主要亚型的抗IgLON5病治疗效果较差[16]。而抗B细胞药物如利妥昔单抗,已被证实在治疗IgG4相关疾病方面有效,对于以IgG4为主要亚型的抗IgLON5病,可以尝试联合利妥昔单抗治疗,以确保最佳效果。除药物选择外,早期治疗、治疗前血清神经丝轻链水平较低、炎症的存在以及HLA-DRB1*10: 01阴性与较好的预后相关[5, 17-20]。抗IgLON5病的致死率高于其他类型的自身免疫性脑炎,特别是患有呼吸系统疾病的患者[3]。从现有病例可以推断,喉痉挛、呼吸衰竭、中枢性低通气、吸入性肺炎和心脏并发症是最有可能的死亡原因[5, 8, 15, 21-22]。

本例患者为中年女性,慢性病程,主诉反应迟钝、睡眠障碍,伴记忆力减退、睡眠中大喊大叫、手脚无目的地乱动及夜间遗尿,睡眠呼吸监测提示睡眠呼吸暂停及重度低氧血症,符合抗IgLON5病的认知障碍和睡眠障碍的表现,同时发作急性症状性癫痫及自主神经功能障碍,进一步完善血清和脑脊液自身免疫性脑炎相关抗体检查发现血清抗IgLON5抗体阳性,予免疫治疗后好转,故临床诊断抗IgLON5抗体相关脑病。

抗IgLON5抗体相关脑病是一种非常罕见的自身抗体介导、神经免疫和神经变性共同参与的自身免疫性脑炎。考虑到其临床表现的高度异质性,目前将其描述为IgLON5抗体相关综合征可能更为准确。目前认为免疫疗法通常有效,对于以IgG4为主要亚型的抗IgLON5病,可以尝试联合抗B细胞疗法如利妥昔单抗,以确保最佳治疗效果。该病病死率高,喉痉挛、呼吸衰竭、中枢性低通气、吸入性肺炎和心脏并发症是常见的死因。由于该病可以模拟许多不同的疾病,当患者出现上述临床表现但未明确诊断时,应尽早完善血清和脑脊液抗IgLON5抗体及视频多导睡眠图监测,做到早诊断、早治疗,降低患者的死亡风险。