度拉糖肽对2型糖尿病血糖控制的影响因素分析

叶菁 季美霞 曾志复

2 型糖尿病是糖尿病最常见的一种类型，如治疗过程中血糖长期控制不佳，可导致血管病变以及神经系统病变等，同时还可累及全身各部位器官（心脏、肾脏以及双眼等），也是2 型糖尿病患者残疾、病死的主要因素，尤其是糖尿病患者进入老年期后，疾病对身体的影响更加明显［1-2］。药物是治疗2 型糖尿病的重要方法，其目的主要为减轻胰岛素抵抗、控制血糖、调节血脂等，进而降低各类并发症发生风险，改善预后［3］。度拉糖肽是一种新型胰高糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1），可长期稳定控制血糖升高，既往研究还发现度拉糖肽对改善2 型糖尿病患者胰岛β 细胞功能、减轻体质量等方面也有明显效果［4-5］。但考虑到不同2 型糖尿病患者采用度拉糖肽治疗后血糖控制效果存在差异，且既往对于影响度拉糖肽等GLP-1 药物血糖控制效果的因素尚缺乏足够认识［6］。本文分析度拉糖肽对2 型糖尿病血糖控制的影响因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2018 年1 月至2022 年12月丽水市人民医院收治并采用度拉糖肽治疗的2 型糖尿病患者290 例。纳入标准：①年龄≥18 岁；②符合2 型糖尿病诊断标准；③与其他药物联合使用（其他药物连续使用2 周后联用度拉糖肽，联用期间其他药物用法用量维持不变）或单用度拉糖肽治疗；④意识清楚，治疗依从性好，能遵医嘱用药；⑤有度拉糖肽治疗8 周后的血糖监测数据。排除标准：①恶性肿瘤；②脑卒中；③终末期肾病或透析；④严重肝功能不全；⑤妊娠或哺乳期。本研究经本院伦理委员会批准。

1.2 方法（1）资料收集：包括人口学资料（年龄、性别、体质量指数等）、饮酒史、吸烟史、糖尿病病程、并发症、合并症、联合用药情况以及实验室指标等。其中实验室指标包括白细胞分类、C -反应蛋白、血糖指标（空腹血糖、糖化血红蛋白）、胰岛β 细胞功能指数（HOMA-β）、血清电解质、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、三酰甘油、丙氨酸氨基转移酶（ALT）以及天冬氨酸氨基转移酶（AST）等。（2）度拉糖肽治疗：所有患者均采用度拉糖肽（Vetter Pharma-Fertigung GmbH &Co.KG）治疗，每周同一天的任何时间段皮下注射1 次，1.50 mg/次，初期治疗1 周后无明显不良反应继续保持用药，连续治疗8 周后评估疗效。（3）血糖控制效果评估：以《中国2 型糖尿病防治指南2020 版》［7］为参考，将度拉糖肽治疗8 周后空腹血糖4.4～7.0 mmol/L 和（或）餐后血糖＜10.0 mmol/L、糖化血红蛋白＜7 %判定为血糖控制良好，反之则为血糖控制不佳，并以此为依据进行分组。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0 统计软件。符合正态分布计量资料以（）表示，偏态分布计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用t检验或Wilcoxon 秩和检验；计数资料以n（%）表示，组间比较用χ2检验；采用二元Logistic 回归分析度拉糖肽对2 型糖尿病血糖控制的影响。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 290 例2 型糖尿病患者中，男162 例，女128 例；年龄24～73（57.93±11.37）岁；BMI 22.08～30.72（28.10±7.33）kg/m2；糖尿病病程1～18（8.60±3.54）年；空腹血糖7.00～13.95（8.15±2.31）mmol/L；糖化血红蛋白7.18%～19.74%（10.53%±3.09%）。度拉糖肽治疗8 周后，血糖控制良好223 例，血糖控制不佳67 例。

2.2 影响度拉糖肽血糖控制效果的单因素分析 见表1。

表1 两组度拉糖肽治疗前临床数据比较

2.3 影响度拉糖肽血糖控制效果的多因素分析 度拉糖肽治疗前HOMA-β、血清钠、C-反应蛋白、甘油三酯以及ALT 水平可影响2 型糖尿病的血糖控制效果（P＜0.05）。见表2。

表2 影响度拉糖肽血糖控制效果的多因素分析

3 讨论

既往研究表明，相较于安慰剂，每周使用1.5 mg 度拉糖肽治疗可明显降低2 型糖尿病空腹血糖及糖化血红蛋白水平，提高糖化血红蛋白达标率［8］。一项综述研究发现，使用度拉糖肽治疗后2 型糖尿病患者糖化血红蛋白＜7.0%的达标率为23.4%～55.7%［9］。本研究结果也显示，治疗8 周后，血糖控制良好223 例，血糖控制不佳67 例，血糖控制不佳比例23.10%。表明度拉糖肽治疗后2 型糖尿病患者仍有较高比例血糖控制不佳，而早期识别血糖控制不佳原因有助于治疗方案制定。

动物实验研究证实，GLP-1 可刺激胰岛β 细胞分泌更多胰岛素、抑制胰高糖素分泌等获得降糖效果，且血糖浓度越高作用机制越强［10］。还有研究发现，GLP-1可改善胰岛β 细胞质量，并促进其分化、增殖等［11］。本研究结果显示，HOMA-β 可影响度拉糖肽治疗2 型糖尿病的血糖控制效果（P＜0.05），HOMA-β 越低血糖控制效果越差，原因可能是度拉糖肽作为GLP-1 的一种，胰岛β 细胞储备功能是其降糖机制的基础，因此直接影响治疗后的血糖控制效果。

在受到葡萄糖刺激下，GLP-1 可由肠道L 细胞所产生的肠促胰素调控，其生理机制主要为受到钠离子影响，钠/葡萄糖协同转运蛋白1 可不断向肠道L 细胞输送葡萄糖，并出现多种生化反应而激活GLP-1 受体［12］。同时，在钠/葡萄糖协同转运蛋白1 转运过程中，细胞膜局部也可因少量钠离子内流出现去极化反应，导致细胞内钙离子浓度升高而不断胞吐并包裹住GLP-1，使GLP-1 融入血液最终发挥效果［13］。本研究结果显示，血清钠可影响度拉糖肽治疗2 型糖尿病的血糖控制效果（P＜0.05），血清钠水平越低血糖控制效果越差，结合上述分析推测原因为钠离子浓度可能调节GLP-1 与葡萄糖的相互作用，随着钠离子浓度增高降糖效果也更强。

炎症、胰岛素抵抗、过度肥胖等状态下机体会分泌一种非糖基化的聚合蛋白，其中C-反应蛋白为对非特异性炎症反应最敏感的指标之一，既往认为其可用于预测2 型糖尿病的发生、发展［14］。本研究结果显示，C-反应蛋白水平可影响度拉糖肽治疗2 型糖尿病的血糖控制效果（P＜0.05），C-反应蛋白水平越高血糖控制效果越差。GLP-1 降糖机制在于其可介导胰岛素分泌，既往研究发现机体胰岛素分泌状态与C-反应蛋白水平具有一定相关性［15］。因此，度拉糖肽的降糖效果也会受到机体C-反应蛋白水平影响。

甘油三酯长期沉淀与2 型糖尿病发病密切相关，甘油三酯等血脂指标在体内含量可对2 型糖尿病病情构成影响，其机制可能为高甘油三酯状态下的脂毒性可损害胰岛功能，而还有研究也认为胰岛β 细胞功能与甘油三酯呈负相关［16］。本研究结果显示，甘油三酯水平可影响度拉糖肽治疗2 型糖尿病的血糖控制效果（P＜0.05），甘油三酯水平越高血糖控制效果越差。分析原因可能在于：甘油三酯沉积后可直接影响并抑制胰岛β 细胞功能，GLP-1 在此刺激下自身凋亡速度变快，并严重降低GLP-1 分泌速度，进而导致外源性和内源性GLP-1 的作用被抑制。

ALT 广泛存在于人体器官、骨骼、组织以及肌肉中，既往常用于反映肝细胞功能状态［17］。在糖尿病早期，ALT 水平增高表明机体糖耐量逐渐出现受损，且ALT 水平增高还与2 型糖尿病、糖耐量异常等具有一定关系［18］。本研究结果发现，ALT 水平可影响度拉糖肽治疗2 型糖尿病的血糖控制效果（P＜0.05），ALT 水平越高血糖控制效果越差。分析原因可能在于：机体在高血糖状态下炎症反应可不断增强，通过诱发肝损害进而导致胰岛β 细胞功能损伤［18］；直接影响度拉糖肽等作用于胰岛β 细胞药物的降糖效果。

综上所述，度拉糖肽治疗后大部分2 型糖尿病患者均能获得良好的血糖控制效果，同时HOMA-β、血清钠、C-反应蛋白、甘油三酯以及ALT 水平为影响度拉糖肽治疗后血糖控制效果的因素。