伴自杀未遂青少年抑郁障碍患者杏仁核静息态功能连接研究

吴云 黄佳玲 林健 钱晓琪 龚浩冉 乔昌源 周琳琦 胡长春

全球范围内，自杀已成为青少年死亡的第二大原因［1］；在美国，自杀是青少年的第三大死因［2］；而在我国，自杀已成为14～25 岁青少年的第一死亡原因［3］，罹患抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）则是青少年自杀最大的危险因素［4］。采用神经影像学方法寻找自杀的神经生物学标记物已成为一个极具潜力的方向［5］。功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）可以动态检测大脑内不同区域的激活状态及相互关系，为探索自杀的神经标志物提供更强有力的工具［6］。情绪失调是自杀的风险因素［7］，而杏仁核是参与情绪调节的重要脑区之一，既往研究证实MDD患者存在杏仁核功能连接异常［8］，但对于青少年人群及与自杀未遂的相关性研究仍较少，因此，本研究将以双侧杏仁核为种子点，探索自杀未遂的青少年MDD 患者杏仁核至全脑静息态功能连接（resting-state functional connectivity，rsFC ）特征，旨在深入了解青少年MDD自杀相关的神经病理学机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2020 年1 月至2021 年12 月本院门诊和住院的青少年MDD 患者。纳入标准：符合美国精神疾病诊断与统计手册第四版（DSM-IV）［9］中MDD的诊断标准，且在入组前2 周内未进行抗抑郁药治疗；HAMD-17＞17 分；汉族，右利手；年龄12～25 周岁。排除标准：既往或目前存在DSM-IV 中其他精神障碍、存在物质依赖或滥用等；既往或目前存在颅脑外伤、神经系统疾病或其他系统的严重疾病等；目前有严重自杀行为者，或严重兴奋激越者；入组前1 个月内有电抽搐治疗史；存在MRI 检查禁忌证，或经MRI 检查发现大脑结构存在异常。通过上述标准入组后，根据哥伦比亚自杀评估分类法中“自杀未遂”的定义：有一定程度的意愿结束自己的生命，并已采取相应行为但未能成功的自我伤害行为，可以也可不导致实际躯体损伤［10］，将患者分为有自杀未遂行为的MDD 组（sMDD）和无自杀行为的MDD 组（nsMDD）。同期通过网络、社区招募到与患者组年龄、性别、受教育程度等一般情况相匹配的健康者（HC 组），HAMD-17＜7 分，同时排除有精神疾病史、存在物质依赖或滥用、既往或目前存在颅脑外伤、神经系统疾病或其他系统的严重疾病、非抑郁性自杀史者；不存在MRI 检查禁忌证。根据以上标准，纳入sMDD36 例，nsMDD38 例，HC36 例。静息态磁共振预处理后，剔除头动＞2 mm 及偏转角度＞2°的受试者，最终sMDD 和nsMDD 组各36 例，HC 组35 例。本研究由杭州市第一人民医院医学伦理委员会批准，所有患者与其法定监护人及健康者均签署知情同意书。

1.2 方法（1）临床评估：由经过量表一致性培训的精神科医师对患者进行17 项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、情绪调节困难量表（DERS）的评估。（2）MRI 数据采集：所有受试者均采用Siemens Verio 3 Tesla MRI 仪器采集，扫描期间告知受试者保持安静、清醒状态，闭目不动，不主动思考其他问题。3D-T1 结构像扫描参数：重复时间（time of repeat，TR）1,900 ms，回波时间（echo time，TE）2.52 ms，层厚/间距1 mm/0 mm，翻转角度9°，扫描视野256 mm×256 mm，矩阵256×256，扫描时间：4 min 26 s；rs-fMRI 采用梯度回波-回波平面成像序列采集，扫描参数：重复时间TR 2,000 ms，回波时间TE 30 ms，层厚/间距3.2 mm/0 mm，层数 47，翻转角度90°，视野220 mm×220 mm，矩阵64×64，共采集240 个时间点，扫描时间：8 min 4 s。（3）静息态MRI 数据预处理：采用DPASFA 软件进行静息态数据的预处理，格式转换、去除前10 个时间点、时间校正、头动校正、空间标准化、去线性漂移、滤波、平滑。（4）静息态功能连接的计算：在蒙特利尔神经病学研究所（MNI）机构提供的AAL 模板中选取双侧杏仁核为感兴趣区（ROI），采用基于体素的方法定义ROI。将其与全脑范围内其他体素的时间序列进行Pearson 相关分析，得到一组相关系数。然后，用Fisher 转换将相关系数r转化为z值。

1.3 统计学分析 采用SPSS26.0 统计软件。计量资料以（）表示，采用单因素方差分析；计数资料以n（%）表示，用卡方检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。采用DPASFA 软件对三组受试者ROI 形成的全脑功能连接图像进行方差分析，以年龄、性别、受教育年限为协变量，采用高斯随机场（GRF）的多重比较校正方法，以校正后体素水平P＜0.001、团块水平P＜0.05 的脑区定义为差异有统计学意义。对上述三组间有差异的功能连接信号值与临床量表进行偏相关分析。

2 结果

2.1 一般人口学资料及临床心理量表比较 见表1。

表1 受试者人口学和临床资料比较

2.2 三组功能连接差异脑区分析 左侧杏仁核-右侧颞中回：sMDD 组＞ nsMDD 组＞HC 组；左侧杏仁核-右侧岛叶：sMDD 组＞nsMDD 组＞HC 组。右侧杏仁核-右侧额中回：HC 组＞nsMDD 组＞sMDD 组。见表2 和图1。

表2 三组功能连接差异脑区

2.3 偏相关分析 以年龄、性别、受教育年限为控制变量的偏相关分析显示，sMDD 组右侧杏仁核至右侧额中回的rsFC 强度与DERS 评分呈负相关（r=-0.521，P=0.002）（见图2）。

图2 sMDD组右侧杏仁核至右侧额中回功能连接强度与DERS评分的相关性分析

3 讨论

杏仁核是大脑边缘系统的重要组成部分，在情绪反应与调节、决策制订等方面均发挥重要作用。大量研究显示杏仁核至各皮层区域的rsFC 增强，与自杀意念显著相关［11-13］。颞中回主要参与言语记忆的处理、社交情绪感知等过程［14］。研究发现，自杀相关的痛苦回忆会使受试者大脑颞中回激活水平显著上升［15］。杏仁核至颞中回的rsFC 可能反映其在负性情感回忆及加工方面的功能协同作用，其功能协同性越强，可能预示更强的自杀风险。

岛叶是自我意识、情绪处理有关的重要脑区，其活动改变及与其他脑区的功能连接异常与自杀风险的增加密切相关［16-17］。一项针对性的任务态研究发现，短时间内的重复消极刺激次数越多，受试者脑内杏仁核至岛叶的功能连接就越强，这可能与该环路对消极刺激的习惯化与过度协同有关［18］。本研究中伴自杀未遂史的MDD 患者左侧杏仁核至右侧岛叶的rsFC 高于无自杀未遂患者，显示消极刺激-情绪处理-自杀行为间的可能因果关系。

额中回在注意转换、记忆编码及检索等高级认知功能中的重要作用［19］。在进行情绪刺激任务时，有自杀未遂史的青少年杏仁核至前额叶的FC 强度均低于健康青少年，且此FC 的强度与其自杀意念的强度呈负相关［20］。而右侧杏仁核在事件诱发的情绪唤起中起更多作用［21］，其在消极刺激引导下的过度激活可能与负面情绪的产生与维持密切相关［22］。右侧杏仁核与额中回间的rsFC可能反映边缘-前额叶情感处理环路的情况。

本研究还发现sMDD 组中，右侧杏仁核-右侧额中回的rsFC 强度与患者DERS 量表总分显著负相关。额中回灰质的厚度可能反映个体的冲动性和情绪控制能力，而该区域的激活强度和功能连接强度也与情绪调节能力和个体冲动特质有关［23］。在信号反应任务过程中，自身冲动抑制能力越强的青少年被试，其额中回激活越明显［24］。而瞬时选择试验及奖赏相关试验中，额中回的激活和功能连接强度也被证明与情绪调节能力、个体冲动特质有关［25-26］。大量神经电生理学研究表明，杏仁核与情绪调节困难间存在紧密联系。成瘾性药物导致的杏仁核处多巴胺2 类受体可用性异常，从而影响情绪调节能力［27］。在边缘性人格障碍患者中，杏仁核的激活水平与情绪调节能力密切相关［28］。这些研究共同揭示了右侧杏仁核、右侧额中回在控制冲动情绪中的重要作用。在sMDD 组中，杏仁核及额中回的rsFC 强度越低，可能反映情绪调节功能的协同作用越弱，青少年的情绪处理能力越弱、冲动控制能力越差。

综上所述，青少年MDD 患者杏仁核相关的情绪调节回路的功能异常可能是青少年自杀行为的潜在神经机制。青少年MDD 患者的情绪调节困难特征可能是其大脑情绪加工回路异常及自杀行为间的中间表征。