左室心肌致密化不全研究进展

管勤朝　和倩　朱高沣　肖榆冰　高云光

【摘要】 左室心肌致密化不全（left ventricular noncompaction，LVNC）是一种以心室壁内粗大肌小梁和深陷小梁隐窝为特征的罕见遗传性心肌病，具体病因及发病机制尚不明确。本文主要对LVNC的流行病学、病因、发病机制、临床表现、诊疗及预后进行综述，以期更好指导LVNC的临床诊疗。

【关键词】 左室心肌致密化不全 心肌病 诊断 治疗

[Abstract] Left ventricular noncompaction is a rare hereditary cardiomyopathy characterized by thick trabeculae and deep recessed trabeculae in the ventricular wall. The etiology and pathogenesis of LVNC remains unclear. This article reviews the epidemiology， etiology， pathogenesis， clinical manifestations， diagnosis， treatment and prognosis of LVNC with a view to better guiding the clinical diagnosis and treatment of LVNC.

[Key words] Left ventricular noncompaction Myocardial disease Diagnosis Treatment

左室心肌致密化不全（left ventricular noncompaction，LVNC）是一种罕见的遗传性先天性心肌病，其病理特征表现为心室壁内粗大的肌小梁和与心腔交通且不与心外膜冠状动脉系统相通的小梁隐窝[1]，主要累及左心室心尖区，少数也可累计右心室，表现为双心室病变或孤立右室病变[2-5]，此病临床表现多样，从无任何症状到出现进行性心功能不全、心脏传导异常、快速心律失常及血栓栓塞甚至发生心源性猝死，其中恶性心律失常和心源性猝死占该病的2%～5%[6]。1926年Grant首次描述了该病呈“海绵状心肌”[3]，1932年Bellet和Gouley对1例患有主动脉闭锁和冠状动脉-室瘘新生儿尸检时，首次描述了心室肌呈胚胎窦状隙残留的特点[7]，1975年Dusek等[8]首次从病理上描述了婴儿出生后持续存在的海绵状心肌，1984年文献[9]首次对其进行超声心动图描述，即以心室壁内层网状肌小梁及深陷的隐窝为病理特征。1990年Chin等[10]首次将该病命名为LVNC。2006年美国心脏病协会将其正式列为原发性遗传性心肌病[11]，之后，欧洲心脏病协会把它界定为未分类的家族性心肌病[12-13]。尽管LVNC已引起临床工作者及科研人员的关注，但目前仍对其尚缺乏较系统性认识。

1 流行病学

目前，由于不同超声心动图（ultrasonic cardiogram，UCG）技术、样本选择性偏差、影像学图像的质量以及对过渡小梁的定义和心肌发育认知程度等方面的差异，其流行病学资料尚不全面。普通成人和儿童UCG大样本筛查中，估计LVNC患病率为0.02%～0.14%[14]，心力衰竭患者中LVNC患病率高达3%～4%，心肌病患者中LVNC发病率更高[14-15]。目前认为LVNC具有家族遗传性，可发生在任何年龄段，其确诊的平均年龄在45岁左右，男性发病率高于女性[3，15]。

2 病因與发病机制

分子遗传学表明LVNC具有显著遗传性，LVNC与线粒体疾病（mtDNA、nDNA突变）、Barth综合征（G4.5、TAZ突变）、肥厚型心肌病（MYH7、ACTC突变）、强直性肌营养不良（DMPK突变）、肌萎缩症（DTNA突变）有关，更罕见的是，LVNC与DMD、SCNA5、MYBPC3、FNLA1、PTPN11、LMNA、ZNF9、AMPD1、PMP22、TNNT2、fibrillin2、SHP2、MMACHC、LMX1B、HCCS或NR0B1基因的突变有关[16]。其他先天性心脏畸形也在LVNC患者中发现，如Ebstein畸形、Charcot-Marie-Tooth综合征、Melnick-Needles综合征等[3，17-18]。最近研究报道人肌球蛋白重链7（MYH7）基因突变是导致LVNC家族致病的重要因素[19]。大量研究表明，LVNC通常与左心室扩张和功能障碍有关，但其具体发病机制尚未完全阐明，多考虑遗传原因导致胚胎发育过程中心肌致密化停滞[20]。Li等[21]研究发现LVNC心肌组织中SORBS2过度表达会导致其出现心力衰竭，这也对今后制定靶向治疗策略以延缓LVNC患者心脏重塑和心力衰竭进展具有重要作用。另有研究发现PRDM16是一种富含致密心肌的转录因子，可激活致密心肌基因，同时抑制左心室致密心肌中的小梁心肌基因，结果表明致密心肌细胞正常规格的破坏可能在LVNC的发病机制中起关键作用[22]。

3 临床表现及诊断标准

3.1 临床表现

临床上LVNC常以进行性心功能不全、心律失常及血栓栓塞为主要表现，约50%患者首发症状与心力衰竭有关，25%患者会发生心房颤动，高达50%患者发生快速室性心律失常，其发生心律失常的电生理机制尚不完全清楚，可能与以下原因有关：（1）心内膜和/或其心脏传导系统发育不良；（2）病变部位肌束及其分支连接并不整齐，导致心肌组织结构破坏；（3）心室壁内粗大的肌小梁使心内膜下胶原纤维组织增生形成瘢痕，导致心肌慢性缺血；（4）深部的心肌内陷，浦肯野纤维系统更深层地进入心肌，使其延迟去极化和不均匀复极；（5）局部冠状动脉灌注减低引起组织损伤，从而引起心肌电生理紊乱[23-25]。一项LVNC患者的持续心律失常监测显示，31%的患者有明显的心律失常，如房性心动过速、非持续性室性心动过速、心房颤动[26]。研究表明心电图中碎裂QRS波群对于LVNC患者发生心律失常事件和心源性猝死的危险分层有重要价值，因此也有助于识别最需要植入ICD的患者[27]。

3.2 诊断

LVNC的诊断主要依靠临床表现和影像学检查，如UCG、声学造影、心脏CT及心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMRI）等用于辅助诊断。UCG具有便捷、经济、敏感性高、无辐射等优点，是临床诊断LVNC的重要影像学方法[28]。临床应用最广泛、敏感度最好的超声诊断标准是由Jenni等人提出：（1）排除其他心脏畸形；（2）心脏存在两层典型结构，即较厚的非致密化内层和较薄的致密化外层；（3）与心室腔相交通的深陷隐窝而不与冠状动脉相通；（4）非致密化心肌厚度/致密化心肌厚度（non-compacated myocardium/compacated myocardium，NC/C）>2.0[3]。既往CMRI对LVNC的诊断主要参考由Jenni等提出超声诊断标准，然而，在临床诊疗实践中发现，这一标准存在过度诊断趋势，因此Petersen等提出：在左室长轴位舒张末期NC/C>2.3，其诊断敏感度和特异度分别为83%和99%，这也是临床上认可度最高的CMRI诊断标准[3]。CMRI辅助诊断LVNC的另一种方法是左室心肌小梁质量超过左心室总质量的20%，其诊断敏感度和特异度分别为91.6%和86.5%，但是此种方法可重复性较差，且尚无心脏病理学结果验证[3]。Grothoff等[29]提出了CMRI的定量诊断标准：①左室心肌小梁质量超过左心室总质量的25%；②非致密心肌质量>15 g/m2。另外，CMRI更能清晰显示心尖部且延迟强化可显示心肌瘢痕，其检查不受声窗条件和操作者经验限制等独特优势，这也成为UCG检查的有效补救方法[30]。Sidhu等[31]提出以CMRI在左室长轴位舒张末期NC/C>2.3作为CT诊断LVNC临界值，其诊断LNVC敏感度和特异度分别为88%和97%，阳性预测值和阴性预测值分别为78%和99%。声学造影是另一种超声检查方法，它能更加清晰显示心内膜边缘、评估室壁运动、探测血栓、记录超声传输不良患者多普勒增强信号，从而更精确区分非致密层和致密层心肌，为声窗显示不佳患者的诊断提供了更好的方法[32]。

3.3 鉴别诊断

3.3.1 扩张型心肌病 扩张型心肌病（dilated eardiomyopathy，DCM）是一种以心室扩大、心肌收缩功能降低为特征的心肌病[33]，其左心房内径基本正常，UCG可见DCM室壁均匀变薄，心内膜光滑且缺乏深陷的肌小梁间隙，而LVNC心内膜面有多数突出的肌小梁及典型深陷小梁隐窝，UCG有利于两者的鉴别诊断。

3.3.2 肥厚心肌病 肥厚型心肌病（pertrophic cardiomyopathy，HCM）是一种以心室非对称性肥厚为特征的遗传性心肌病，主要表现为左室壁增厚、左室充盈受阻和舒张期顺应性降低[34]，UCG可见HCM心室肌小梁粗大，但无深陷的肌小梁隐窝，CMRI可显示心肌肥厚的位置和范围，利用影像学检查及基因检查有助于两者鉴别。

3.3.3 缺血性心肌病 缺血性心肌病（ischaemic cardiomyopathy，ICM）是由于冠状动脉疾病引起的心肌变性、坏死和纤维化，并导致严重左室功能障碍的一种心肌病[35]。UCG可见ICM缺血区心肌运动异常，但无突出的肌小梁，冠状动脉造影、冠状动脉CTA可见ICM冠状动脉存在狭窄病变。

4 治疗

目前尚无针对LVNC的特殊治疗方法，其管理和治疗重点是改善症状、预防并发症。目前建议仅对有收缩功能减退、射血分数<40%、有血栓栓塞和房颤病史患者使用抗凝剂[3]。对于无心腔内血栓证据或无房颤LVNC患者，建议使用CHADS2/CHADS2-VASc评分进行血栓栓塞风险评估，就其抗凝风险和益处后，再决定是否抗凝治疗[36]。在收缩和或舒张功能不全情况下，对有症状的心力衰竭患者应在指南指导进行治疗[37]。对于LVEF≤35%且心功能Ⅱ、Ⅲ级（NHYA分级）的心衰患者需植入心律转复除颤器（implantable cardioverter-defibrillator，ICD）作为一级预防[3]。对于有持续性室性心动过速、室颤和心脏骤停病史患者需要植入ICD作为二级预防[3]。另有高危因素，如24 h动态心电图观察到非持续性室性心动过速、有心源性猝死家族史或曾出现不明原因晕厥的患者也推荐植入ICD[3]。对于室性早搏、室上性早搏、室上速、房颤等患者，可使用导管消融进行治疗[38]。对于心力衰竭、收缩功能降低和心脏传导异常的患者，建议行心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT），CRT可增强其心肌泵功能，纠正心肌-电机械不同步现象，恢复心肌同步性收缩，增加舒张期充盈时间，逆转心室重构，有效改善患者心衰症状；而对于心脏结构和功能严重恶化的患者，则应考虑行心脏移植术或植入左心室辅助装置[3]。LVNC预后较差，目前仍以对症支持治疗为主。前瞻性研究表明，LVNC早诊断并对合并高危因素的患者及时干预，可提高患者生活质量、降低死亡率。

5 预后

相关研究指出，影响LVNC患者预后因素包括发病年龄、左房内径（LAD）、左室舒张末期内径（LVDD）、左室射血分数（LVEF）、心功能Ⅲ、Ⅳ级（NHYA分级）、NT-proBNP等因素。杨泽光[39]研究发现心功能Ⅲ、Ⅳ级（NHYA分级）、NT-proBNP水平升高、LVEF降低、LVDD增大可能导致LVNC患者不良预后，BMI增加可能改善其预后；患者年龄、性别构成，合并有冠心病、高血压、糖尿病、延迟钆增强成像（late gadolinium enhancement，LGE）、腎功能损伤很可能均与LVNC的预后不相关，仍有待进一步研究。对合并室性心律失常、心功能Ⅲ、Ⅳ级（NHYA分级）、左室增大、较高的NC/C、较多的NC节段及LGE（+）时可能出现较差的预后[14]，另外左房内径（LAD）和血肌酐水平是LVNC患者预后的独立预测指标[40]。

6 展望

目前，我們对LVNC的认识十分有限，也没有针对此病的特异性治疗手段，因此早期诊断、早期预防或对已有症状及时干预就显得十分重要。鉴于LVNC是可遗传的且在一定程度上呈现家族聚集性的特点，建议对高危一级亲属进行筛检；明确存在基因突变LVNC患者建议靶向测序一级亲属。同时，积极寻找改善LVNC诊断和预后的生物标记物以及对LVNC基因层面的研究仍然是科研工作者所面临的挑战。

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