部分泛素特异性蛋白酶生物学功能的研究进展

杨静　张丽璇　张晨钰　安康

【摘要】 泛素特异性蛋白酶（ubiquitin-specific proteases，USPs）家族是去泛素化酶家族中成员最多的一种，主要存在于骨骼肌、心脏、肝脏、脑、胰腺等组织中，且在不同物种间有表达差异性。目前的研究表明，虽然USPs特异性选择水解的泛素链的机制还不清楚，但USPs在机体生命过程中有极大作用，USPs在调控肿瘤发生及转移、免疫调节、炎症反应、能量代谢、病毒感染等方面具有重要临床意义。本文综述了近年来部分USPs生物学功能的研究进展，期望能够对相关疾病的诊断及治疗提供新的思路。

【关键词】 泛素特异性蛋白酶 肿瘤 治疗靶点

[Abstract] The family of ubiquitin-specific proteases （USPs） is the most abundant member of the deubiquitinating enzyme family， different and is mainly present in skeletal muscle， heart， liver， brain， pancreas and other tissues， with differential expression among different species. Current studies have shown that the USPs has a great role in organismal life processes， although the mechanism by which the USPs specifically selects ubiquitin chains for hydrolysis is not clear. USPs have important clinical significances in the regulation of tumorigenesis and metastasis， immune regulation， inflammatory response， energy metabolism and viral infection. In this paper， we review reserch progress on biological functions of partial USPs in recent years， expecting to provide new ideas for the diagnosis and treatment of related diseases.

[Key words] Ubiquitin-specific proteases Tumors Therapeutic target

泛素特异性蛋白酶（USPs）家族是最大的一类去泛素化酶，包含56个成员，该家族中的部分成员已被证实与肿瘤的发生与发展具有重要关系[1]。USPs也参与生命体多条信号通路的调节，如：核因子-κB（NF-κB）、Hippo、Wnt等[2-4]。尽管已有关于USPs功能的相关研究，但具体的调控机制仍须深入探讨。本文对部分USPs的研究进展做一综述，探讨USPs在疾病的发生发展及治疗中的作用。

1 泛素特异性蛋白酶2（USP2）的研究进展

USP2作为去泛素化酶家族的重要一员，能够去除被特定识别泛素化修饰的蛋白质的泛素化，进而阻滞靶蛋白的降解[5]。在1997年被发现于鸡骨骼肌并命名为UBP41[6]。在2000年被证实于小鼠睾丸组织表达。经研究结果表明，USP2在肿瘤的产生和转移过程中参与调控，在膀胱肿瘤组织中，USP2a基因过度表达，在肿瘤的增殖、侵袭、转移和耐药方面均有促进作用[7]。Zhao等[8]研究表明，USP2a可通过转化生长因子β（TGF-β）信号转导通路调控肿瘤细胞的迁移，从而证明USP2a能够阻滞促进肿瘤迁移。在细胞凋亡过程中，USP2a能够与脂肪酸合酶（FAS）相互作用，在前列腺癌中受雄激素调节并过表达，其功能失活进而导致FAS蛋白减少和凋亡增强，因此，USP2a通过稳定FAS在前列腺癌细胞存活中起关键作用，意味着USP2a可以作为前列腺癌的治疗靶点[9]。在神经系统调控中，Srikanta等[10]在分析小鼠大脑组织基因表达中发现USP2在脑中的广泛表达，从而对小鼠的识别记忆、焦虑、运动协调能力等方面进行调控。在分化早期，USP2会暂时增加，且其组成性表达会对肌球细胞的融合起到促进作用，进而推进骨骼肌的分化过程。在生殖方面，缺乏USP2的小鼠表现为严重的雄性生育力低下，与受精缺陷和精子活力低有关，并首次使用小鼠转基因方法证明了泛素系统在受精中的作用[11]。USP2在蛋白的翻译、修饰过程中发挥着重要作用，能够调控肿瘤产生、细胞凋亡、神经系统、生殖等生理病理功能。到目前，还不清楚USP2是否存在调控转录的其他信号转导通路，进一步研究USP2的调控机制能够为疾病的作用机制提供新的治疗思路。

2 泛素特异性蛋白酶3（USP3）的研究进展

USP3作为细胞内蛋白质降解的重要调节因子，在肿瘤发生和转移及免疫调节方面的作用被广泛关注。Wu等[12]发现USP3在胃癌细胞中高度表达，并证明USP3通過去泛素化COL9A3和COL6A5促进胃癌细胞的的生长和转移，提示USP3可作为胃癌的潜在治疗靶点。近期的研究也发现肺癌患者肿瘤组织中USP3的表达水平明显高于邻近组织，与USP3低表达的肺癌患者相比，USP3高表达的肺癌患者病理期更晚期，总生存率更低，高表达USP3的肺癌细胞增殖能力明显增强，而USP3敲低组则相反。表明USP3也可以促进肺癌的发展[13]。Krüppel样因子5（KLF5）在基础型乳腺癌中高表达，促进乳腺癌细胞增殖、存活、迁移和肿瘤发生。Wu等[14]证明了USP3可以与KLF5发生相互作用，并通过去泛素化稳定KLF5。USP3的敲除可抑制乳腺癌细胞体外增殖和体内肿瘤发生，而USP3的异位表达可部分挽救KLF5。此外，USP3和KLF5蛋白在人乳腺癌样本中的表达水平呈正相关。这些发现表明USP3是一种新的KLF5去泛素酶，USP3可能是乳腺癌的潜在治疗靶点。炎性小体是先天性免疫系统及其防御感染的重要组成部分，然而，炎性小体激活的失调对人体有着不利的影响。炎性小体的激活受到严格的调控，以维持免疫稳态，但其潜在机制仍不清楚。凋亡相关微粒蛋白（ASC）作为一个中心的接头蛋白，在大多数炎性小体的组装和激活过程中起着重要作用，而USP3可以去除ASC上赖氨酸48（K48）连接的泛素化，并通过阻断蛋白酶体降解增强其稳定性。USP3作为ASC泛素化的关键调节因子，维持ASC在介导炎性小体激活中的生理作用，参与机体的免疫反应[15]。

3 泛素特异性蛋白酶4（USP4）的研究进展

USP4是首个在哺乳动物中被确定的去泛素化酶，最初报道称USP4可与肿瘤抑制因子pRb相互作用[16]。研究显示USP4在许多癌症中都有作用，例如结直肠癌、肝癌、乳腺癌等。李天一[17]的研究表明，USP4的表达在肝癌细胞的增殖、侵袭和转移方面具有促进作用，并且USP4的高表达与肝癌肿瘤大小、分化程度、微血管侵犯情况、甲胎蛋白（AFP）表达水平密切相关。Yang等[18]研究表明，维甲酸相关孤核受体γt（RORγt）是一类重要的转录因子，在Th17细胞的形成和功能中发挥调控作用，而USP4在Th17细胞中高度表达，在炎症反应中，USP4能够去泛素化RORγt，稳定RORγt来促进Th17的功能。而且，风湿性心脏病患者的CD4+T细胞中USP4的mRNA水平也明显提高，这表明USP4可能作为Th17介导的自身免疫疾病的治疗靶点。Zhang等[19]研究显示，USP4通过去泛素化 TGF-β type Ⅰ receptor（TβRⅠ），增强TGF-β信号通路，而TGF-β诱导的丝氨酸/苏氨酸激酶（AKT）的激活则可使USP4发生磷酸化，增强TGF-β受体诱导的乳腺癌的促进作用。赵怡超[20]研究表明，在扩张型心肌病、心肌肥厚等疾病的心肌组织中，USP4表达水平下降，且在病理性心肌肥厚的发展中通过抑制转化生长因子激酶1（TAK1）和应激活化蛋白激酶1/2 （JNK1/2）和p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）转导通路来起到保护作用，提示USP家族成员在心脏疾病中可能发挥重要调控作用，提供作用靶点，对相关疾病及患者预后有十分重要的临床意义。

4 泛素特异性蛋白酶6（USP6）的研究进展

USP6经研究发现在多种恶性肿瘤组织中都有异常表达。曾红[21]研究表明，通过稳转结肠癌细胞系的建立、培养、传代及冻存、Western Blot和qRT-PCR等实验，结果显示USP6在结肠癌中的表达比癌旁正常组织高，并且与肿瘤大小、病理分期及分级明显呈正相关，与年龄、性别、血管侵犯等无明显无关。通过近年对USP6的研究，可以发现USP6是结肠癌的危险因素之一，USP6有成为结肠癌诊断的分子标志物的可能，同时，还可能成为新的治疗靶点。

5 泛素特异性蛋白酶7（USP7）的研究进展

USP7又可称为疱疹病毒属伴随的泛素特异性的蛋白酶（HAUSP），在哺乳动物的进化过程中广泛存在[22]。在恶性肿瘤方面，江枫等[23]发现，利用免疫印迹和免疫组化技术对肝癌组织和癌旁组织中USP7的表达进行了分析，结果显示USP7在 HCC组织、肝癌细胞系中的表达明显增强，而在癌旁组织中则表现出明显的下降，且与肝癌患者的预后有紧密联系。李博等[24]证明USP7在结直肠癌组织和结直肠癌细胞系中高度表达，而沉默USP7抑制结直肠癌SW480细胞增殖、迁移并诱导细胞凋亡，这可能与Wnt/PCP通路有关。同时，刘茗柯[25]研究表明，心肌梗死组织、心肌缺血再灌注心肌中USP7的表达水平升高，而抑制USP7可降低心肌凋亡蛋白的表达、减轻心脏组织的细胞凋亡、改善心脏功能及减少心肌损伤引起的纤维化。在生物学功能方面，USP7参与细胞周期的调控、DNA的损伤和修复、表观遗传的调控、免疫应答及信号转导通路，同时，通过对USP7表达的抑制，核转录因子NF-κB泛素化上调，能够抑制Toll样受体诱发炎症反应。USP7还具有调节细胞内相关蛋白底物的活性与功能，通过抑制USP7相关的信号转导通路能够成为治疗恶性肿瘤的靶点。

6 泛素特异性蛋白酶8（USP8）的研究进展

USP8的突变广泛存在于库欣病，目前研究表明，USP8对某些溶酶体降解蛋白的泛素化修饰起负性调控作用，同时也参与调控泛素依赖的内体分选机制。USP8在脑中广泛表达，尤其在黑质脑区表达水平显著增高，而黑质脑区又是帕金森病发生神经病变的主要区域，提示USP8可能与帕金森病的发生有关[26]。徐婉[27]发现帕金森病患者USP8表达水平明显下降，USP8在帕金森病体外模型中具有神经保护作用，抑制USP8可下调溶酶体的生物合成进而导致自噬流阻滞，提示USP8可能通过自噬-溶酶体通路参与帕金森发病进程。同时，朱丽红等[28]研究表明，USP8的高活性表达可调控炎症因子的释放，进而抑制神经炎症，减轻炎症反应。

7 泛素特异性蛋白酶10（USP10）的研究进展

近年来研究发现，去泛素化酶USP10参与肿瘤的发生发展、细胞增殖、细胞周期、DNA损伤修复及能量代谢等方面。USP10在乳腺癌中高度表达，而在胃癌中相对表达较少，这可能与USP10通过不同的信号通路参与肿瘤的调节有关，以USP10作为靶点进行肿瘤的诊断及治疗具有十分重要的临床意义。USP10主要存在于细胞质，可去泛素化抑癌蛋白p53并增强其功能，从而达到抑制细胞增殖的作用。在调节细胞周期方面，USP10可通过增强SIRT6和p53介导的对c-Myc的抑制来对细胞周期进行抑制。当DNA受损时，USP10可被活化的ATM磷酸化并转移到细胞核中，从而在细胞核中对p53进行稳定[29]。楊旭[30]发现USP10可以特异性的去泛素化 AMP依赖的蛋白激酶α（AMPKα）激活AMPK，而AMPK也可激活USP10，两者之间可以相互调节，AMPK作为一种重要的能量代谢调节分子，其作用机制为研究肥胖，胰岛素抵抗，2型糖尿病，代谢综合征，甚至肿瘤等多种疾病的核心，提示USP10也可能成为这些代谢病的治疗靶点。

8 泛素特异性蛋白酶11（USP11）的研究进展

经研究发现，USP11具有调节细胞内蛋白底物的功能，在癌症、TGF-β、AMPK/Akt/mTOR等信号通路方面均发挥着重要作用。USP11在结直肠癌癌组织中表达水平较高，还与结直肠癌患者的预后有一定关系。通过USP11的过表达实验，可以证明USP11对结直肠癌细胞的增殖与转移有促进作用，而对细胞的凋亡无调控作用，同时，还可发现USP11对结直肠癌细胞化疗的敏感性有一定影响，如USP11可通过AMPK/Akt/mTOR信号通路活化自噬，进而保证结直肠癌细胞对5-氟尿嘧啶的耐药性[31]。原茜[32]研究发现，USP11可参与调控TGF-β信号通路、血管内皮生长因子（VEGF）信号通路、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-AKT信号通路等，同时参与放射性肺损伤的发生过程。除此之外，USP11还与脑瘤、乳腺癌、宫颈癌、流感及丙肝等疾病有密切关联[33]，这也证明USP11作为疾病治疗的分子靶标将会有一定的应用前景。

9 泛素特异性蛋白酶12（USP12）的研究进展

USP12在机体的多种生命过程中发挥关键调节作用，如癌症、免疫反应、病毒感染等。USP12是乳腺癌转移的关键去泛素化酶，USP12可去泛素化和稳定肝素结合细胞因子（MDK），并通过促进血管生成导致乳腺癌转移。因此，USP12-MDK轴可以作为乳腺癌转移治疗的潜在靶点[34]。USP12在适应性免疫反应方面也起到重要的调控作用，USP12是CD4+T细胞激活的关键调节因子，在促进CD4+T细胞的分化、激活和增殖等表型中起着内在的作用，并且USP12通过去泛素化稳定B细胞淋巴瘤/白血病10（BCL10），从而激活NF-κB信号通路。因此靶向USP12可能有助于开发治疗炎症性疾病或病原体感染的治疗干预措施[35]。在抗病毒感染中，CREB结合蛋白（CBP）参与许多转录事件。而细胞USP12通过与CBP的HAT结构域相互作用并抑制CBP的乙酰转移酶活性来维持干扰素的抗病毒疗效。在干扰素（IFN）信号通路中，USP12从细胞质转位到细胞核。细胞质中USP12的减少促进了CBP诱导的细胞质中IFN信号蛋白的乙酰化和激活。此外，USP12在细胞核中的聚集阻断了CBP诱导的磷酸化信号转导和转录激活因子1（p-STAT1）的乙酰化，从而抑制了T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP）对p-STAT1的去磷酸化作用，最终维持核内p-STAT1水平和IFN抗病毒疗效。USP12核易位使学者对IFN抗病毒信号强度调节有了更深的理解，同时也揭示了USP12对CBP乙酰转移酶活性的细胞内在调节，这可能为基于IFN的抗病毒治疗提供潜在的策略[36]。

10 泛素特异性蛋白酶13（USP13）的研究进展

USP13可调节底物去泛素化，抑制底物泛素-蛋白酶体的降解，参与癌症、细胞凋亡等生命过程。通过对USP13的研究，发现USP13在肿瘤的发生和转移中的作用是十分显著的。其中，USP13可以提高张力蛋白同源的第10号染色体缺失的磷酸酶（PTEN）、母亲DPP同源物4（Smad4）等抑癌蛋白的稳定作用，从而抑制乳腺癌、肺癌的发生与发展，同时还可增强微眼症相关转录因子（MITF）、骨髓细胞瘤病毒癌基因（c-Myc）、髓细胞白血病因子1（MCL1）等癌蛋白的稳定性，从而对黑色素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌等具有促进作用[37]。因此可知USP13在癌症调控方面具有双重作用，也证明USP13可以作为癌症治疗靶点的可能性。朱海珍等[38]研究发现，在肝癌细胞中过表达USP13可抑制NDV诱导产生的肝癌细胞凋亡，相反，降低USP13的表达可增强肝癌细胞的凋亡，这是因为USP13增强了B细胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）家族中的抗凋亡蛋白Bcl-2蛋白的表达，从而调节细胞凋亡信号通路。

11 泛素特异性蛋白酶14（USP14）的研究进展

研究发现，USP14在多种癌症和神经退行性疾病中表达水平显著提高，而且具有调节肿瘤细胞增殖、转移的能力，其表达可促进癌症的发生。如USP14在膀胱癌、肺癌、乳腺癌等癌症细胞中高度表达，并且癌症的恶性程度越高，USP14的表达量越高[39]。Min等[40]发现，USP14可通过去泛素化TAB2蛋白对TLR4诱导的NF-κB活化过程进行负性调控。范荣辉等[41]还发现，USP14与烧伤患者创面的修复具有一定联系，在烧伤创伤修复后期，USP14的异常表达还与瘢痕的形成过程密切相关，这也为烧伤瘢痕的治疗开辟了新的途径。

12 泛素特异性蛋白酶15（USP15）的研究进展

USP15的表达在许多类型的癌症中失调，Zhong等[42]证明了USP15在胃癌组织和细胞系中是上调表达的，其表达水平与临床特征（肿瘤大小、浸润深度、淋巴结受累程度、肿瘤-淋巴结转移分期、神经周浸润、血管浸润）呈正相关，且与预后不良有关。USP15通过调节Wnt/β-catenin通路促進胃癌细胞增殖、侵袭，表明USP15是胃癌的一种新型潜在治疗靶点[42]。谢敏等[43]研究发现，USP15参与免疫反应，包括可调节抗病毒介质Ⅰ型干扰素的生成、负调节T细胞的活化，参与调节病毒致病蛋白，包括提高乙型肝炎病毒X蛋白稳定性、调节人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）E6蛋白的稳定性、调节人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）的复制及病毒蛋白的降解过程，参与肿瘤相关信号通路的调节，包括调节TGF-β、NF-κB及调节p53信号通路等方面，表明USP15对于肿瘤及免疫方面的多种疾病的病因及治疗方面的研究和探索具有重要意义。

13 泛素特异性蛋白酶16（USP16）的研究进展

USP16的功能异常与肿瘤、心血管疾病、免疫反应、炎症等多种生命活动的发生、发展密切相关。c-Myc是一种公认的致癌基因，在包括前列腺癌在内的各种癌症的起始和进展中起着重要作用。USP16是c-Myc的一种新型去泛素酶，下调USP16在体内外均显著抑制前列腺癌细胞生长。USP16通过去泛素化和稳定c-Myc调节前列腺癌细胞增殖，使其成为治疗前列腺癌的潜在候选治疗药物[44]。USP16在动脉粥样硬化等心血管疾病的研究中也有新的发现。研究发现USP16是低密度脂蛋白受体（LDLR）的一种新型调节因子，因为它能够阻止泛素化依赖性LDLR降解，从而进一步促进低密度脂蛋白（LDL）的摄取，清除血液中多余的LDL，防止血管堵塞等心血管疾病的发生[45]。经典的NF-κB通路在各种免疫反应和炎症疾病中发挥着至关重要的作用，研究发现NF-κB 信号可以激活USP16基因的转录水平，在USP16启动子中发现了3个真正的NF-κB结合位点。过表达p65可提高内源性USP16 mRNA水平。此外，LPS和TNF-α作为NF-κB通路的强激活因子，也被证明上调了USP16的转录。这些结果表明，USP16基因的表达在转录水平上受到NF-κB信号的严格调控[46]。Yu等[47]发现USP16是NF-κB通路关键激酶IKKβ泛素化水平的重要调节因子，它选择性地影响p105的磷酸化，而不直接影响p65或IκBα的磷酸化。此外，USP16在炎症性肠病患者的结肠巨噬细胞中高表达，USP16敲除小鼠表现出减轻的炎症性肠病的症状。提示USP16在炎症性肠病针对性精准干预治疗方面起到重要作用。

14 泛素特異性蛋白酶18（USP18）的研究进展

USP18是蛋白翻译后修饰酶的一种，具有去泛素化酶活性，能够特异性地将干扰素刺激基因15（ISG15）从底物蛋白上移除，也可调控干扰素信号通路，阻碍ISG的表达，在感染、免疫等病理过程中发挥作用。USP18在多种类型的肿瘤中呈高水平表达，具有调控肿瘤细胞免疫、代谢、增殖和凋亡、侵袭和转移、敏感性和耐药性及调控IFN的抗病毒活性等方面的作用[48]。这些研究表明，USP18是一个有意义的抗肿瘤治疗靶点，对于肿瘤的控制及治疗具有重要意义。

15 结语

通过近年来的研究，发现USPs在调节肿瘤及其他疾病中起着非常重要的作用，可以作为这些疾病的诊断及治疗靶点，同时，对临床药物设计等治疗方案也起着重要作用。目前已有针对部分USPs设计的抑制剂，如WP110对USP9、USP14等的抑制作用，FT671对USP7的抑制作用，b-AP15对USP14的抑制作用等，都可对DNA损伤及修复、细胞周期、肿瘤发生与发展等过程进行调控，从而对疾病起到治疗效果。综上所述，USPs对蛋白质的调控机制具有重要意义。鉴于攻克更多肿瘤等严重疾病的迫切性，USPs的调控机制仍需进一步探讨。

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