隔日禁食在慢性疾病中的研究进展

毛曼姿　蔡华　陈智远

【摘要】 慢性疾病逐渐成为我国居民死亡的首位原因，给社会造成巨大的负担。饮食控制是对慢性疾病管理的重要方式。隔日禁食（alternate-day fasting，ADF）是一种禁食日与自由进食日交替进行的新兴饮食模式。此综述通过分析隔日禁食在慢性疾病的文献，发现隔日禁食在预防和改善神经系统疾病、心血管疾病、肿瘤、代谢性疾病等方面有着积极影响。目前隔日禁食的研究仍是在动物方面较多，广泛的推广需更多的临床随机试验，评估其安全性、有效性和依从性。

【关键词】 隔日禁食 慢性疾病 神经系统疾病 心血管疾病 肿瘤 代谢性疾病

[Abstract] Chronic diseases have gradually become the first cause of death in our country， causing huge social burden. Diet control is an important way for the management of chronic diseases. Alternate-day fasting （ADF） is a new dietary pattern that alternates between fasting days with free-eating days. This review analyzes the literature on alternate-day fasting in chronic diseases， and finds that alternate-day fasting has a positive effect on the prevention and improvement of neurological disorder diseases， cardiovascular diseases， cancers， metabolic diseases and so on. At present， the study of alternate-day fasting is still more in animals， and more clinical randomized trials are need to evaluate its safety， effectiveness， and compliance.

[Key words] Alternate-day fasting Chronic disease Neurological disorder disease Cardiovascular disease Tumour Metabolic disease

隔日禁食（alternate-day fasting，ADF）是间歇性禁食（intermittent fasting，IF）的一种模式，具体做法是“禁食日”与“自由进食日”相交替进行。自由进食日可以随意进食，不设能量限制，而禁食日可进食个体24 h所需能量的0%～25%的食物[1]。与传统的能量限制相比，隔日禁食更容易被接受，依从性更高。目前隔日禁食在慢性疾病的研究尚未被总结。本综述通过分析隔日禁食在慢性疾病的相关文献，为将来进一步的研究及隔日禁食在相关疾病的预防与治疗提供参考。

1 隔日禁食与神经系统疾病

1.1 隔日禁食与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种神经系统变性疾病，其病理表现以β-淀粉样蛋白（amyloid protein-β，Aβ）沉积和神经纤维缠结的为特征，而临床表现为认知功能逐渐下降[2]。既往在AD小鼠的动物模型，发现ADF可以减轻认知损伤及改善记忆功能[3-5]。ADF能减少Aβ的沉积进而改善认知，清除Aβ障碍在AD的发生发展中是关键的一环，而水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）依赖的淋巴及神经胶质途径是从间质中清除Aβ的途径之一[6]。有研究表明ADF可能通过恢复AQP4的极性防止Aβ沉积并改善APP/PS1小鼠（AD模型）的认知功能[7]。然而，Halagappa等[8]在3月龄的AD三重转基因小鼠模型中进行了14个月的ADF和热量限制（caloric restriction，CR）饮食，两组小鼠在行为实验中表现出探索行为的增强，并未发现ADF组小鼠海马中的Aβ沉积程度和Tau蛋白磷酸化水平减低。即在不改变Aβ沉积程度的同时，ADF仍然可以改善小鼠的认知及记忆功能，Aβ沉积程度与认知功能障碍可能并不相关，提示存在其余独立机制促进ADF对于认知功能的保护。

ADF可能通过影响神经营养因子介导认知功能的改善。大量研究证实脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）与阿尔兹海默病的发病及发展密切相关，尤其与认知功能相关[9-11]。在ADF饮食模式中发生从葡萄糖到酮的代谢转换，4～8 h的禁食即可提升啮齿类动物的血清酮水平，进而激活BDNF在内的多条信号通路，使得BDNF产生增加，进而刺激突触形成及神经发生活动，促进认知功能改善[12]。还有一种可能的机制是间歇性禁食保护神经免受兴奋毒性，增加突触对于Aβ的抵抗力，改善空间记忆能力和认知功能[13]。相反的是，也有研究发现了ADF对于AD的有害影响，Lazic等[14]在2月龄的5XFAD雌性小鼠（AD模型）中进行4个月的ADF，结果表明ADF加剧了神经炎症及神经元损伤，不同的基因型、性别、年龄、疾病的发生阶段造成了這一试验与之前的研究相反的结果。

在人类中的研究相对较少。Ooi等[15]进行为期3年的研究发现，相较禁食时间偏短甚至不禁食的人群，坚持间歇性禁食明显改善了认知功能。在肥胖人群中的研究发现，间歇性禁食通过促进人类成年海马神经发生介导认知功能改善，但没有观察到其与连续性能量限制组之间的显著差异[16]。既往有研究表明能量限制可以改善老年人的记忆功能[17]，间歇性禁食在人类受试者中的对认知功能的益处可能并不独立于能量摄入的减少。大量研究支持ADF可以作为改善AD认知功能的非药物疗法及辅助治疗。但目前暂时缺乏临床依据，需更多临床试验研究其安全性及特定适应人群。

1.2 隔日禁食与帕金森病

大量实验应用神经毒素1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）或者鱼藤酮抑制线粒体复合物I来构建帕金森病（Parkinson disease，PD）动物模型。在进行了3个月ADF或者随意饮食后的小鼠中使用MPTP建立动物模型，实验结果表明，相较随意饮食组，ADF组小鼠黑质中多巴胺能神经元损伤较小，小鼠运动功能障碍较轻，并且在ADF组中发现了应激蛋白HSP-70和GRP-78水平的升高，提示在应用ADF后通过“应激反应”产生了神经保护作用，提高了对于损伤的抵抗力。ADF可能减少PD这种年龄相关神经退行性疾病的发生[18]。有趣的是，研究者将ADF与鱼藤酮同时应用于小鼠身上时，ADF并未发挥神经保护作用，反而加重了神经元变性。在ADF组还观察到兴奋氨基酸的增加和更高的脂质水平，高水平的兴奋氨基酸发挥“兴奋性毒性”，炎症脂质的增加加重了线粒体损伤，伴随着禁食导致的能量下降，可能使得在ADF时对神经毒性更加敏感[19]。这提示在不同的疾病阶段应用ADF可能导致相反的结果。

许多家族性PD与α-突触核蛋白基因突变有关，因而部分研究者使用该基因突变的小鼠（SNCA小鼠）作为PD动物模型，建立类似PD患者的脑干自主神经功能损伤。在该种小鼠中进行12周的ADF，通过监测心率评估小鼠自主神经功能，观察到ADF缓解了在PD模型小鼠出现的自主神经功能障碍（对心率的控制能力减低）[20]。有研究者发现8周的生酮饮食显著降低了PD患者的帕金森病评分量表（MDS-UPDRS）评分，并且改善排尿、疲劳等非运动症状，这是目前主要治疗PD的药物左旋多巴治疗效果较差的方面[21]。在禁食期间，ADF会使酮体增加，造成和生酮饮食类似的血清学变化，因而可能对于PD患者有相同的益处。目前ADF在PD方面的研究较少，结合目前已有的证据，需要先进行一定时间的ADF，激活神经元适应性应激反应通路，才能产生神经保护作用，但进行饮食控制的时间节点并不清楚，仍需更进一步的研究。

2 隔日禁食与心血管疾病

在动物和人类实验中都表明隔日禁食有着心血管保护作用。在进行ADF喂养后再诱导心肌梗死发生的大鼠模型中，心肌细胞在梗死早期的凋亡减少，在晚期梗死面积相对较小，并且未出现随意进食组大鼠发生的不良心室重构[22]。而在建立心肌梗死大鼠模型后再进行ADF喂养，大鼠心脏的新生毛细血管生成增多，心脏功能改善，死亡率相较正常喂养组也明显减低（ADF组大鼠的死亡率为12.5%，而对照组大鼠的死亡率为77%）[23]。上述研究表明无论在梗死前或者梗死后进行ADF均可以减低心肌缺血损伤，获得心血管方面的益处。ADF对心血管的保护可能的机制：一方面与降低能量摄入，可以减少细胞内氧自由基的形成，进而减少氧化应激相关；另一方面，ADF可以诱导细胞抗应激基因表达增加，如上调BDNF相关基因表达[22]。研究表明，BDNF促进血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达增加，而VEGF可以诱导新生血管的生成并激活下游Akt信号通路提高心肌细胞的存活率[23]。在老年性心力衰竭方面，ADF可以下调随年龄增加的ERK1/2和PI3Kγ信号通路，并且恢复STAT3转录因子活性，从而减轻大鼠心脏年龄相关的氧化应激，降低心肌纤维化水平[24]。

在肥胖人群中，ADF可以减低体重、体脂、内脏脂肪比例、腰围、降低甘油三酯及总胆固醇，并增加低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）粒径，从而减少心血管疾病发生风险[1，25]。但ADF不会改变高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）浓度，而联合运动可以获得更好的减重及改善血脂效果，甚至提高HDL-C水平[26]。在正常和超重成人中，ADF可以减低瘦素，增加脂联素，并获得不同程度的减重、减低体脂、增加LDL-C粒径效果[27]。除了上述影响，近期的研究发现，4周的ADF降低非肥胖人群的收缩压、舒张压、脉压、脉搏波传导速度及Framingham危险评分，提示短期的ADF对于健康人也有心血管保护作用[28]。

然而，ADF是否只有心血管益处仍存在争议，一项在大鼠中进行的为期6个月的随机对照实验表明，长期ADF可能促进心肌细胞萎缩和心脏纤维化，导致舒张功能障碍，降低心脏储备[29]。因此在临床广泛应用ADF，仍需评估长期安全性，权衡在心血管方面的利弊。

3 隔日禁食与肿瘤

禁食可以誘导全身的代谢反应，不仅对肿瘤的进展获得部分治疗作用，更为重要的是使正常细胞和肿瘤细胞对于外界压力产生差异的反应。在与化疗、放疗和酪氨酸激酶抑制剂联合使用时，使正常细胞抵抗力增加，而癌细胞的抵抗力降低，不仅提高患者治疗的耐受性且改善治疗的效果。这些作用通常与降低胰岛素样生长因子-1（insulin like growth factor-1，IGF-1），减低葡萄糖浓度以及增加细胞自噬有关[30]。有研究表明ADF可以降低小鼠细胞增殖率[31]。而细胞增殖在中肿瘤的发病中尤为重要，ADF或许可减轻癌症风险。Siegel等[32]研究了短期ADF对于荷瘤大鼠的存活率的影响，ADF组大鼠第10天存活率比随意饮食组高37.5%。一项国外研究探讨了4个月ADF对于OF1小鼠（淋巴瘤发病率极高的一种小鼠模型）中年龄相关淋巴瘤发病率的影响，ADF组没有小鼠发生淋巴瘤，而随意进食组小鼠淋巴瘤发病率达到30%以上，且全部死亡[33]。Sun等[34]通过对小鼠体内外的研究发现ADF能通过诱导癌细胞自噬，影响肿瘤微环境，从而抑制结肠癌小鼠癌细胞的增殖。

对代谢综合征患者的研究发现每日大于14 h的禁食可以上调部分肿瘤抑制基因的表达，下调部分促进肿瘤发生的蛋白表达，并且被认为与生物钟节律的重置相关[35]。在乳腺癌患者中的研究发现，短期禁食（化疗前后24 h）可减少新辅助化疗的血液学毒性[36]。进一步研究表明，应用模拟禁食饮食改善了进行新辅助化疗乳腺癌患者的生活质量[37]。但禁食也可能造成一定的副作用，如恶心、呕吐、疲劳、头晕等。以上研究表明隔日禁食对于肿瘤患者具有有益作用，尤其可以作为联合化疗的辅助疗法，改善治疗效果及不良反应。

4 隔日禁食与代谢性疾病

4.1 隔日禁食与代谢相关脂肪性肝病

目前代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）的治疗依赖于生活方式的改变，而饮食控制与运动疗法是其基本的治疗方法。在高脂饮食诱导脂肪肝的肥胖小鼠中进行4周ADF，结果表明ADF可以有效减少脂肪生成并减轻炎症反应，抑制疾病进展[38]。另一项研究在此种小鼠中进行16周的ADF也发现了对肝脏相同的保护作用[39]。一项大鼠的研究发现ADF对非酒精性脂肪肝炎大鼠模型的组织学有所改善。并观察到脂肪生成标志物ACACA、PPAR-γ、PPAR-α的减低及凋亡调节因子Caspase-3、p53、Bcl-2的减少，炎症标志物COX-2的减低及自噬标志物LC3的升高和P62的降低，提示ADF影响MAFLD的机制与抗脂肪生成、增强细胞自噬，抗凋亡、抗氧化应激有关[40]。

EASL指南推荐将减重7%～10%作为肥胖/超重患者的干预目标[41]。以往的研究表明减重7%～10%可以获得肝脏组织学方面的改变，改善肝脏炎症甚至减轻肝纤维化[42]。一项为期12周的随机对照实验表明，ADF可以改善MAFLD患者的血清甘油三酯、总胆固醇水平，并可以在不降低非脂体重的情况下显著降低体重（6.1±0.5）%，但短期干预中未观察到肝脏硬度值变化[43]。另一项8周的随机对照实验发现，ADF组中MAFLD患者体重减轻，肝酶降低，甚至还观察到肝脏细胞的脂肪变性和纤维化的程度减轻[44]。可能由于实验时间较短，上述研究并未观察到血脂指标的显著变化。上述两项研究中，参与者对于ADF的依从性都较高。其中第一项研究ADF组95%的参与者完成了研究，第二项研究中，参与者遵守ADF的频率也在75%以上。间歇性禁食对于人类的影响被认为与代谢转换及摄入能量受限有关[45]。但目前缺少长期的动物及人类研究，而且由于肝活检的局限性，目前多使用超声评估肝脏脂肪变性和纤维化程度，未来临床上进行ADF的有效性和安全性仍需进一步评估。

4.2 隔日禁食与糖尿病

Ob/ob小鼠和db/db小鼠是常用的糖尿病动物模型，这两种小鼠瘦素相关基因及受体发生突变，具有明显的胰岛素抵抗[46]。在两种小鼠的研究中均发现ADF能降低空腹血糖、TC、LDL-C水平，改善糖耐量，减轻胰岛素抵抗[47-49]。在db/db小鼠中研究发现，其在糖代谢方面的改善与恢复原有糖尿病受阻的胰岛素-PI3K-AKT通路以及抑制糖异生中关键酶的表达有关[49]。在db/db小鼠的另一个研究发现ADF促进成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）生成，通过下游信号转导通路促进胰岛素信号转导及糖原合成、对抗炎症以及增强细胞自噬。并通过促进胆汁酸代谢，调节脂质和能量代谢，从而改善糖尿病相关的糖脂代谢异常[50-51]。其中细胞自噬/溶酶体途径和神经生成素3（neurogenin 3，Ngn3）对于恢复肥胖诱导的糖尿病小鼠的糖耐量以及保护胰岛β细胞具有至关重要的意义[52-53]。这表明小鼠模型中，ADF对于2型糖尿病有积极影响。

而在人类中关于ADF的研究较少。已发现在糖尿病前期个体中，3～24周的ADF可以不同程度的降低空腹血糖和血清胰岛素浓度，并增加对胰岛素的敏感性[54]。在加拿大的案例报道中，三名2型糖尿病患者均遵循ADF的饮食模式到随访结束，HbA1c显著降低，而且均可停用胰岛素降糖，有两名患者甚至可停用降糖药物[55]。12个月的IF（5︰2模式）和CR降低HbA1c的能力相当[56]，而禁食天数更多的ADF模式是否能相对CR更优需远期试验证明。动物学实验已证明ADF的益处，可以保护β细胞功能，减轻胰岛素抵抗，与增强自噬通量及恢复Ngn3水平有关。在人类的益处是来自能量限制所致的体重减轻还是禁食自身的特点所致，仍需进一步的试验。但不可否认其可以作为一种替代饮食模式应用于糖尿病及糖尿病前期。需要注意的是在禁食日有发生不良血糖事件的风险，尤其是使用磺脲类及胰岛素的人群需注意监测血糖及在禁食日适当减量。

5 总结

已有的动物和人类研究表明，隔日禁食对于慢性疾病的发生发展中有积极影响，甚至可以改善预后。其具体的机制与代谢转换，抗氧化应激，细胞自噬等相关，但也有一部分研究存在相反的结果。临床上的应用需更大規模的随机对照试验评估其有效性、安全性及依从性，尤其是要评估其对于特定适用人群（年龄、性别、体重等）及疾病的发展阶段的优劣。将来隔日禁食与其它饮食模式及运动相结合可以作为新的研究方向。

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