经皮经肝胃冠状静脉栓塞术单独或联合部分脾动脉栓塞术治疗肝硬化门静脉高压出血效果比较的Meta分析

朱军源，夏翊夫，杜艳梅，张春清

1 山东第一医科大学附属省立医院消化内科，济南 250021

2 山东第一医科大学（山东省医学科学院）研究生部，济南 250117

肝硬化门静脉高压并发食管胃静脉曲张破裂出血（esophageal gastric variceal bleeding，EGVB）是临床常见的危急症之一［1］，出血十分凶险且病死率高。目前临床上常用的治疗方法包括药物治疗、内镜治疗、外科治疗、介入治疗。但以药物、内镜治疗为主的内科治疗的复发率较高，止血效果不确切［2-3］；以脾切除、断流术为主的外科治疗，因创伤大、患者机体难以耐受而受限制［4］。随着介入技术的不断进步，介入治疗在肝硬化门静脉高压出血的应用越来越广［5］。经皮经肝胃冠状静脉栓塞术（percutaneous transhepatic variceal embolization，PTVE）［6-7］、部分脾动脉栓塞术（partial splenic embolization，PSE）［8］是治疗EGVB 的有效介入手段，目前尚无关于PTVE 联合PSE 与单独PTVE 治疗肝硬化门静脉高压并发EGVB 效果对比的Meta分析报道。

1 规程与注册

本研究根据PRISMA指南完成，PROSPERO注册号：CRD42023396690。

2 资料与方法

2.1 文献检索方法 通过计算机及人工检索万方医学网、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普数据库、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science，检索时间为建库至2022年12月23日，中文检索词为“胃冠状静脉栓塞术”“脾动脉栓塞术”，英文检索词为“percutaneous transhepatic variceal embolization”“PTVE”“gastric coronary vein embolization”“GCVE”“partial splenic embolization”“PSE”。

2.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）国内外公开发表的关于单独PTVE 与PTVE 联合PSE 治疗肝硬化门静脉高压出血随机对照研究及回顾性研究，语言限定为中文及英文；（2）研究对象为肝硬化门静脉高压出血患者，病程及病因不限；（3）文章中包含PTVE 联合PSE 和单独PTVE 两种手术方式疗效的对比。排除标准：（1）文献重复发表；（2）综述、病例报告、单臂研究、会议摘要、荟萃分析；（3）无法获取全文或无有效数据可供提取。

2.3 文献筛选、数据提取及质量评价 由2人分别筛选文献，在交叉核对中如果遇到分歧时经与第3 人讨论后达成一致决定是否纳入。筛选完成后，对纳入文献提取相关数据并制作数据表格。连续型变量单位不统一时统一单位。采用Cochrane偏倚风险评估标准评估纳入随机对照研究的质量，包括：（1）随机化；（2）分配隐藏；（3）对参与者和工作人员的盲法；（4）对结果评估的盲法；（5）结果数据的完整性；（6）选择性报告；（7）其他偏倚。满足上述5 条及以上者为高质量文献，满足3～4 条为中等质量，3 条以下为低质量。采用MINORS 评价条目评价纳入的回顾性研究的质量：0～8分为低质量，9～16分为中等质量，17～24分为高质量。

2.4 统计学方法 采用RevMan 5.4.1软件对相关数据进行Meta 分析。二分类变量采用比值比（OR）分析，连续变量采用标准化均数差（SMD）分析，两类变量均计算95%置信区间（95%CI），P＜0.05 为差异有统计学意义。以I²检验及Q检验行异质性分析，P＞0.1 且I²＜50%表示研究间异质性较低，采用固定效应模型，否则采用随机效应模型。并且通过依次排除每项研究进行敏感性分析以评估研究结果是否稳定。通过RevMan 5.4.1 软件绘制漏斗图及Stata 17.0 软件进行Egger’s 检验评价发表偏倚。

3 结果

3.1 文献检索 初步检索到413篇相关文献，删除重复文献并依据纳入及排除标准筛选后，共纳入8篇文献（图1），包括3篇随机对照研究［9-11］及5篇回顾性研究［12-16］，其基本特征和质量评分见表l；总样本量592例，其中PTVE联合PSE组316例，单独PTVE组276例。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Literature screening flowchart

3.2 Meta分析结果

3.2.1 术后门静脉压力 有4 篇文献［10，12，14-15］对比了PTVE联合PSE与单独PTVE术后门静脉压力，PTVE联合PSE组169例患者，单独PTVE组120例患者。各研究间有异质性（P＜0.1，I²=74%），采用随机效应模型分析，PTVE联合PSE 组术后门静脉压力明显低于单独PTVE 组（SMD=-1.75，95%CI：-2.33～-1.16，P＜0.05）（图2）。

图2 2组术后门静脉压力的Meta分析Figure 2 Comparison of postoperative portal vein pressure

3.2.2 术后门静脉内径 有4 篇文献［9-10，14-15］对比了PTVE 联合PSE 与单独PTVE 术后门静脉内径，PTVE 联合PSE 组141 例患者，单独PTVE 组117 例患者。各研究间有异质性（P＜0.1，I²=86%），采用随机效应模型分析，PTVE 联合PSE 组术后门静脉内径低于单独PTVE 组（SMD=-0.87，95%CI：-1.64～-0.10，P＜0.05）（图3）。

图3 2组术后门静脉内径的Meta分析Figure 3 Comparison of postoperative diameter of the portal vein

3.2.3 术后再出血发生率 共有8 篇文献［9-16］对比了PTVE 联合PSE 与单独PTVE 术后再出血发生率。PTVE联合PSE 组316 例患者，单独PTVE 组276 例患者。各研究间无异质性（P＞0.1，I²=0%），采用固定效应模型分析，PTVE联合PSE组术后再出血发生率明显低于单独PTVE组（OR=0.17，95%CI：0.11～0.28，P＜0.05）（图4）。

表1 8篇纳入文献的基本特征及质量评价Table 1 Basic characteristics and quality evaluation of 8 included literature

图4 2组术后再出血发生率的Meta分析Figure 4 Comparison of postoperative rebleeding rate

3.2.4 术后病死率 共有4篇文献［12，14-16］对比了PTVE联合PSE 与单独PTVE 术后病死率。考虑到年龄可能对术后病死率有影响，故以平均年龄是否大于50岁分为两个亚组。年龄小于等于50 岁亚组中PTVE 联合PSE 组96 例患者，单独PTVE组93例患者；年龄大于50岁亚组中PTVE联合PSE组68例患者，单独PTVE组25例患者。亚组分析和整体分析的各研究间均无异质性（P＞0.1，I²=0%），采用固定效应模型分析，PTVE联合PSE组术后病死率低于单独PTVE 组（年龄小于等于50 岁亚组OR=0.17，95%CI：0.05～0.60，P＜0.05；年龄大于50岁亚组OR=0.05，95%CI：0.01～0.44，P＜0.05；总体OR=0.13，95%CI：0.04～0.37，P＜0.05）（图5）。

图5 2组术后病死率的Meta分析Figure 5 Comparison of postoperative mortality rate

3.2.5 术后腹水发生率 共有4 篇文献［12，14-16］对比了PTVE联合PSE与单独PTVE术后腹水发生率。PTVE联合PSE组164例患者，单独PTVE组118例患者。各研究间有异质性（P＜0.1，I²=73%），采用随机效应模型分析，PTVE联合PSE组和单独PTVE组术后腹水发生率比较，差异无统计学意义（OR=0.31，95%CI：0.09～1.02，P=0.05）（图6）。

图6 2组术后腹水发生率的Meta分析Figure 6 Comparison of the incidence of postoperative ascites

3.2.6 术后门静脉高压胃肠病发生率 共有2 篇文献［12，16］对比了PTVE 联合PSE 与单独PTVE 术后门静脉高压胃肠病发生率。PTVE 联合PSE 组96 例患者，单独PTVE 组93 例患者。各研究间无异质性（P＞0.1，I²=0%），采用固定效应模型分析，PTVE 联合PSE 组术后门静脉高压胃肠病发生率低于单独PTVE 组（OR=0.17，95%CI：0.07～0.45，P＜0.05）（图7）。

图7 2组术后门静脉高压胃肠病发生率的Meta分析Figure 7 Comparison of the incidence of postoperative portal gastrointestinal disease

3.2.7 术后肝性脑病发生率 共有2 篇文献［12，16］对比了PTVE 联合PSE 与单独PTVE 术后肝性脑病发生率。PTVE联合PSE组96例患者，单独PTVE组93例患者。各研究间无异质性（P＞0.1，I²=0%），采用固定效应模型分析，PTVE 联合PSE 组和单独PTVE 组术后肝性脑病发生率比较，差异无统计学意义（OR=0.25，95%CI：0.04～1.59，P＞0.05）（图8）。

图8 2组术后肝性脑病发生率的Meta分析Figure 8 Comparison of the incidence of postoperative hepatic encephalopathy

3.2.8 术后血小板水平 有4 篇文献［9，11，13，16］对比了PTVE 联合PSE 与单独PTVE 术后血小板水平，但敏感性分析发现Duan等［16］的研究是导致异质性增大的原因（可能由于纳入患者的术前血小板水平均低于其余3 篇研究），故将其剔除后对剩余3 篇文献分析，PTVE 联合PSE组116 例患者，单独PTVE 组122 例患者。各研究间无异质性（P＞0.1，I²=1%），采用固定效应模型分析，PTVE联合PSE 组术后血小板水平高于单独PTVE 组（SMD=0.79，95%CI：0.52～1.06，P＜0.05）（图9）。

图9 2组术后血小板水平的Meta分析Figure 9 Comparison of postoperative platelet levels

3.2.9 术后白蛋白水平 有4 篇文献［9-11，13］对比了PTVE 联合PSE 与单独PTVE 术后白蛋白水平，PTVE 联合PSE 组152 例患者，单独PTVE 组158 例患者。各研究间有异质性（P＜0.1，I²=87%），采用随机效应模型分析，PTVE 联合PSE 组与单独PTVE 组白蛋白水平比较，差异无统计学意义（SMD=0.52，95%CI：-0.13～1.17，P＞0.05）（图10）。

图10 2组术后白蛋白水平的Meta分析Figure 10 Comparison of postoperative albumin levels

3.3 发表偏倚分析 对术后再出血率通过RevMan 5.4.1软件进行漏斗图分析，图形显示对称性尚可，说明发表偏倚不明显（图11）。考虑到纳入研究的文献数量较少，且漏斗图检测较为主观，为提供相关统计证据，进一步通过Stata 17.0软件进行Egger’s检测，结果显示P=0.566，说明纳入研究不存在发表偏倚（图12）。其他研究指标纳入的原始文献总数小于5，故不进行发表偏倚检测。

图11 术后再出血率漏斗图Figure 11 Funnel plot of postoperative rebleeding rate

图12 术后再出血率Egger’s检测图Figure 12 Egger’s test chart for postoperative rebleeding rate

4 讨论

EGVB 是肝硬化门静脉高压的严重并发症，起病凶险，病死率高［1］。虽然PTVE 或PTVE 联合PSE 尚未得到相关治疗指南推荐，但对于急性消化道大出血的患者，内镜、外科手术、急诊经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）治疗往往因患者病情危重、体质差以及内镜下止血视野不清、手术费用昂贵等受到限制［17］。PTVE 具有创伤小、手术成功率高和费用低、对患者凝血功能和肝功能储备要求不高、操作简单、能够广泛应用等特点，可作为肝硬化EGVB 的紧急止血措施［18］。

本研究发现在门静脉血流动力学方面，PTVE 联合PSE 较单独PTVE 可降低门静脉压力，缩短门静脉内径。虽然单独PTVE具有十分有效的止血效果，但因为阻塞了门静脉高压的分流道——胃冠状静脉，导致门静脉压力进一步增高［19］，甚至有可能形成新的侧支循环并发展成为曲张静脉引起再出血［17］。正常人门静脉血流量20%～30%来自脾脏，而引起门静脉高压的血流60%～70%来自脾静脉［20］。通过PTVE术后联合PSE，可栓塞脾动脉，减少脾脏血流灌注，相应减少流入脾静脉的血流，间接降低了门静脉压力，缩小门静脉内径［20-21］。

本研究发现在临床结局、并发症方面，PTVE 联合PSE较单独PTVE可降低再出血率、门静脉高压性胃肠病的发生率以及病死率。食管胃底静脉曲张程度与门静脉压力明显相关，门静脉压力升高，静脉曲张破裂出血风险随之提高［22］。联合手术可防止单独PTVE引起门静脉压力进一步增高，从而改善食管胃底静脉曲张程度，降低再出血率。理论上，较低的再出血率也会减少失血导致的肝性脑病的发生，但本研究并未发现术后肝性脑病发生率有统计学差异。值得注意的是，虽然联合手术相比单独PTVE 术后并发症增多，但主要为发热、腹痛等栓塞后综合征［13，16-17］。超选择性脾中下极栓塞、术后深呼吸及积极对症支持治疗能有效预防和减少栓塞后综合征的发生率［17］。而且因为联合手术较单独PTVE术后门静脉高压改善，术后腹水和门静脉高压性胃肠病的并发症发生率相应也降低，但本研究未发现两组患者术后腹水发生率的差异有统计学意义。由于联合手术再出血率以及肝性脑病、腹水等并发症的发生率较低，病死率也相应地降低，因此较单独PTVE 提高了患者的生存时间和生活质量。同时，联合手术还要注意术后脾脓肿、感染性腹膜炎、门静脉血栓等发生的风险［13，16-17］。

在实验室检查方面，本研究发现PTVE 联合PSE 较单独PTVE 可提高血小板水平。PSE 可以使部分脾脏缺血无菌性坏死，失去吞噬破坏血细胞的能力，从而达到治疗脾功能亢进的目的，提高血细胞尤其是血小板的数量［23］。有研究［24］发现，改良的PSE 术后脾动脉血流量降低，腹腔干血流再分布，肝动脉血流量增加，可减轻盗血现象，肝组织营养增加。同时通过降低门静脉压力，缓解肝组织缺氧缺血程度［10］，肝功能得到改善，白蛋白合成增加，但本Meta分析未发现两组患者术后白蛋白水平有明显差异。

本研究的主要局限性：（1）纳入的文献仅3篇为随机对照研究，其余均为回顾性研究，且高质量研究偏少，需要更高质量的随机对照研究来证实；（2）纳入文献的临床试验数据来源均来自中国，无其他国家的研究数据；（3）纳入的其中2 篇文献发现TIPS 联合胃冠状静脉栓塞较PTVE 联合PSE 降低门静脉压力效果更明显，因而再出血率更低，但因TIPS手术复杂、费用高限制了其使用。并且，纳入文献的随访时间基本在6～24 个月，仅有1 篇文献随访时间为5 年，因此PTVE 联合PSE 长期疗效以及较TIPS联合栓塞治疗效果如何还需要进一步验证。

综上，PTVE 联合PSE 或PTVE 术后5～7 天序贯PSE治疗较单独PTVE 可降低门静脉压力，缩短门静脉内径，从而降低再出血率、门静脉高压性胃肠病的发生率，并可提高血小板水平，降低病死率，提高患者的生存时间，是治疗肝硬化门静脉高压出血的有效介入手段。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：朱军源负责查阅国内外文献，筛选文献，数据分析并撰写论文；夏翊夫负责指导论文撰写和审校；杜艳梅负责筛选文献，数据分析；张春清负责指导论文撰写，审校并最后定稿。