肝静脉阻塞型布加综合征的研究进展

郭 旭，吴 浩

四川大学华西医院消化内科，成都 610041

布加综合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）是以肝静脉和/或其开口至右心房段下腔静脉阻塞导致肝后性门静脉高压伴或不伴下腔静脉高压为主要表现的肝血管病，而心脏、心包疾病或肝窦阻塞综合征所导致的肝流出道阻塞，由于其病理生理学机制及临床表现的不同，并不属于该定义范畴［1］。BCS 可按照病因分为原发性BCS和继发性BCS。前者是由于体内高凝状态或骨髓增殖性疾病造成静脉内血栓形成、血管狭窄及闭塞，后者则是由于外来压迫或浸润（如囊肿、脓肿、肿瘤等）从而阻断肝脏血流［2］。目前还有一种更为公认的建立在解剖学基础上的BCS 分型，即根据肝脏流出道阻塞部位分为肝静脉阻塞型、下腔静脉阻塞型和混合型［3］。

1 肝静脉阻塞型BCS流行病学

尽管关于BCS 的研究报道逐年增多，但总体上看BCS仍然是一种罕见疾病。根据一项全球范围的Meta分析［4］，BCS的年发病率为0.168～4.09/100万，总患病率为2.40～33.10/100 万，且在不同地域存在差异。西方的BCS总体发病率高于亚洲（2.0/100万 vs 0.469/100万），但在中国、印度、尼泊尔等地，BCS 的发病率则明显升高。据报道［5］，我国现已有超过20 000例BCS患者，且集中在黄河及淮河中下游流域，是全球BCS病例数最多的国家。在西方国家和亚洲之间，BCS的分型及病因也存在差异。肝静脉阻塞型BCS 是西方国家常见的BCS 类型，大部分源于相关疾病，例如阵发性睡眠性血红蛋白尿、抗磷脂抗体综合征、骨髓增殖性疾病所致的血液高凝状态及血栓形成倾向［6］。而在我国，下腔静脉阻塞型或混合型BCS则更为常见，约70%的病例以静脉隔膜形成为特征性病理变化，可能与先天发育异常、既往血栓机化或是感染有关，尚未有研究证实其与血栓性疾病有明显关联［7］。

目前包括肝静脉阻塞型BCS在内的流行病学研究面临着一些难题。首先，现有相关流行病学调查的范围较为局限，更多集中在发达国家，在部分诊疗条件不够先进的地区，BCS仍然没有得到充分的认识，从而无法获取准确的流行病学数据［1］。其次，针对中西方国家BCS 发病率及类型的差异，有研究提出其可能与一些流行病学因素，如居住环境、生活水平、饮食习惯（富碘水体、麦麸饮食）、微生物感染等有关，但从发病机制层面缺乏相应的证据解释［8］。因此，全国乃至全球范围内的多中心流行病学及发病因素调查是十分必要的，但这需要耗费大量的人力、财力，仍然是该领域一项艰巨的挑战。

2 肝静脉阻塞型BCS的亚型分型

肝静脉阻塞型BCS 累及单支或多支肝静脉，我国专家共识［3］对其亚型作出进一步界定。（1）肝静脉/副肝静脉膜性阻塞：肝静脉和副肝静脉均直接开口于下腔静脉，当二者开口处形成5 mm 的隔膜，即可使肝静脉血流受阻［9］。与西方国家肝静脉内血栓形成不同，该亚型在我国肝静脉阻塞型BCS 中占82.1%，是我国肝静脉阻塞的主要病理特征［10］。（2）肝静脉节段性阻塞：阻塞段位于肝静脉近心端且＞10 mm 时，被称为节段性阻塞，占肝静脉阻塞型BCS 的2.44%。（3）肝静脉广泛性阻塞：当肝静脉多支主干发生全程闭塞或重度狭窄，被称为广泛性阻塞，占肝静脉阻塞型BCS 的7.63%，且多见于青少年患者［10］，影像学上与肝窦阻塞综合征鉴别较为困难。（4）肝静脉阻塞伴血栓形成：当肝静脉远心端管腔内形成血栓，被称为肝静脉阻塞伴血栓形成，占我国肝静脉阻塞型BCS 的7.83%，但该亚型是西方国家肝静脉阻塞型BCS最常见的类型。

上述肝静脉阻塞型BCS亚型分型是我国多学科专家基于解剖学基础，从根本的病理变化出发，结合影像学统一的描述，兼顾传统定义制定而出，不仅便于理解和记忆，更重要的是可以指导介入治疗方式的选择。

3 肝静脉阻塞型BCS临床表现及诊断

肝静脉阻塞型BCS 总体病程进展较快，取决于肝静脉阻塞的部位及速度，其临床表现具有很大差异。肝静脉从解剖上分为肝左、肝中及肝右静脉，当只有其中一条肝静脉形成血栓或闭塞时，由于其余肝静脉的代偿及阻塞部位侧支循环的形成，15%～20%的患者可没有明显的临床症状［11］。但随着肝静脉阻塞程度的进展，患者往往会在6个月内逐渐出现纳差、乏力、黄疸等肝功能受损的表现，以及肝脾增大、脾功能亢进、难治性腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病等门静脉高压症状群［12］。其中，腹水是肝静脉阻塞型BCS最为常见的临床表现，发生率为62%～83%［11］，患者往往以腹痛、腹围增加、腹部膨隆等前来就诊。当3条肝静脉同时阻塞时，由于短时间内无法建立有效侧支循环，可出现暴发性BCS，约占肝静脉阻塞型BCS 的5%，患者数天内便进展至严重的肝、肾功能衰竭甚至死亡［13］。肝静脉阻塞型BCS 的临床表现与肝炎肝硬化、药物或酒精性肝损伤等相似，实验室检查结果同样缺乏特异性，因此对于肝静脉阻塞型BCS的诊断主要依靠影像学检查［14］。

3.1 多普勒超声 多普勒超声可初步评估肝静脉阻塞的原因、部位、程度，同时描述肝、脾等脏器形态、肝内侧支循环血流模式［15］，加之便携、无创、成本低、无辐射等优点，现为各种类型BCS 的首选检查，具备良好的诊断效能，敏感度和特异度可达到87.5%与85%［16］。在肝静脉阻塞型BCS的急性期，超声下直接征象为肝静脉管腔狭窄或闭塞，其间无血流信号或呈逆向血流信号，可有低回声血栓充填。在亚急性期或慢性期，则表现为肝静脉扩张伴交通支、肝内或肝包膜下侧支循环形成、肝叶比例失调（常见肝右叶萎缩、尾状叶增大）、肝实质回声信号不均匀、脾脏增大、腹腔积液等肝静脉阻塞的间接征象［17-18］。对于肝静脉阻塞型BCS的不同亚型，其超声特点见表1［3］。超声应用于肝静脉阻塞型BCS的局限性在于其无法准确定位肝外侧支循环，且易受到肥胖、腹腔内气体等的干扰，无法指导介入及外科治疗的开展［19］。

表1 肝静脉阻塞型BCS亚型超声成像特点Table 1 Ultrasound imaging characteristics of subtypes of hepatic vein occlusion type BCS

3.2 计算机断层扫描血管造影（CTA）CTA 可以显示肝静脉血栓形成的部位及狭窄的程度，具备较好敏感度（86.1%）和特异度（97.3%）的同时，能够清晰地显示血管解剖结构，有助于术前评估及手术操作［16，20］。在肝静脉阻塞型BCS 起病的急性期，CTA 显示肝静脉扩张伴管腔内充盈缺损的血栓征象，或肝静脉不显影，平扫期肝脏呈弥漫性低密度，增强期肝周实质因肝脏血流灌注减少，强化延迟并减弱，而肝尾叶由于自身独立静脉引流，增强期强化明显，但这种差异会随着时间逐渐逆转，也被称作肝静脉型阻塞型BCS 的“翻转”现象［6，21］。在肝静脉阻塞型BCS 的亚急性及慢性期，患者CTA 提示肝内外侧支循环建立、肝动脉代偿性扩张、肝叶比例失调，肝实质密度不均匀呈“马赛克或斑片状”，以及平扫呈高（等）密度不伴强化的多发肝脏再生结节形成［22］。CTA相较于超声，对于肝外侧支循环的显示更为准确，多期的增强成像对于肝脏灌注情况及肝脏实质变化评估更为直观，但存在费用较高及辐射等不足［19］。

3.3 磁共振血管成像（MRA）MRA 在肝静脉阻塞型BCS 的诊断同样发挥着重要作用，其敏感度和特异度可达93%与55%，且具有成像参数多、无创伤、无辐射、软组织对比度高、不受脂肪和气体因素干扰等优点，尤其适用于孕妇及需要长期随访的患者［23］。对于肾功能不全的患者，即便平扫MRI 也能够提供大量信息辅助诊断。肝静脉阻塞型BCS 急性期血栓在MRA 自旋回波序列呈现高信号，在梯度回波序列无血液流空信号，提示血管狭窄或闭塞［24］。肝实质在TIWI呈低信号，T2WI呈不均匀高信号，增强期表现与CTA 类似，均有肝周实质与尾状叶分区强化的“翻转”现象［6，17］。在肝静脉阻塞型BCS的慢性期，MRA对侧支循环的位置、血液流向、血管内膜厚度等显示优于超声，能更好地观察肝脏实质及灌注情况，对于肝脏再生结节的显示亦更为敏感［25］，表现为TIWI高信号，T2WI等或低信号。

3.4 肝静脉造影 经颈静脉/经皮经肝入路穿刺肝静脉造影，于X 线透视下清晰显示肝静脉有无扩张、阻塞及肝静脉侧支循环网络，目前仍是肝静脉阻塞型BCS 诊断的金标准［26］。但血管造影作为有创侵入性检查，具有放射性的同时，还可能增加术中出血及术后血栓形成的风险，仅在常规影像学检查无法明确诊断时推荐，更多作为血管介入治疗开展的基本手段［23，27］。

3.5 肝穿刺活检 肝静脉阻塞型BCS 的肝组织学变化并不具备特异性，可在肝窦阻塞综合征、右心衰竭、心包炎等多种疾病中表现，因此肝穿刺活检对于肝静脉阻塞型BCS 的诊断价值有限，目前仅适用于肝内小静脉阻塞的辅助诊断［14，28］。

随着影像学手段的进步，对肝静脉阻塞型BCS 的认知也更加清晰，临床诊断也更加准确。但单一的影像学检查仍有可能漏诊及误诊，因此以临床表现为基础，超声、CT、MRI为主要检查手段，血管造影等侵入性操作为金标准，才能构成完整的肝静脉阻塞型BCS诊断体系。

4 肝静脉阻塞型BCS治疗策略

肝静脉阻塞型BCS 的治疗策略呈“阶梯式”，从无创的内科保守治疗，到开通血管恢复正常生理结构的血管内介入治疗，再到传统及改良的门体分流手术，最终走向终末期肝脏移植等外科手术阶段［29］（图1）。治疗的目的在于解除肝脏流出道梗阻，缓解肝脏淤血及门静脉高压，改善临床症状、避免远期肝功能下降及衰竭。

图1 肝静脉阻塞型BCS治疗策略Figure 1 Treatment strategy for hepatic vein occlusion type BCS

4.1 保守治疗 肝静脉阻塞型BCS 的患者往往以肝功能减退及腹水为主要表现，常规的保肝、利尿、腹腔穿刺及引流、自体腹水回输等治疗手段能够在一定程度上改善患者症状，维持患者器官功能稳定［30］。对于侧支循环破裂出血的患者，内镜治疗能够控制约2/3 的急性曲张静脉破裂出血，挽救患者生命［31］。

肝静脉阻塞型BCS 的发病机制大多是疾病导致的机体高凝状态，除了病因治疗，在评估出血风险、排除禁忌后，抗凝治疗应当早期、长期乃至终身维持，一方面为栓塞血管再通提供支持，更主要的在于延缓血栓的进展［27］。目前常用的抗凝药物包括华法林、低分子肝素、新型口服抗凝药（DOAC），其中华法林及低分子肝素可以作为肝静脉阻塞型BCS 患者的起始抗凝治疗方案，国内外研究［32-33］报道，25%～30%的轻中度肝静脉阻塞型BCS 患者可以实现5 年无干预生存。对于DOAC，其在治疗内脏静脉血栓、门静脉血栓等血管疾病中的效果及安全性已得到证实［34］，近年也有研究［1，35］提出DOAC 可以作为肝功能正常BCS 患者的抗凝选择，但由于缺乏大量前瞻性随机对照试验证据，DOAC 尚未被列入肝静脉阻塞型BCS抗凝的适用药物，使用需慎重。

事实上，对于大多数肝静脉阻塞型BCS患者，无论何种内科保守治疗方式，均不能从根本上解决肝静脉流出道梗阻的问题，因此保守治疗的意义更多在于改善患者一般情况，延缓病情进展，为外科手术及血管介入治疗创造条件。

4.2 血管介入治疗

肝静脉阻塞型BCS 的介入治疗可分为腔内血管成形、门体血管分流及血管溶栓等方式。

4.2.1 肝静脉成形及支架植入 经颈静脉-下腔静脉或经皮经肝途径开通狭窄闭塞的肝静脉，解除肝脏流出道的梗阻，恢复正常血流动力学状态，是肝静脉阻塞型BCS，尤其是膜性及节段性阻塞亚型的首选血管介入治疗方式，5 年生存率可高达88.6%［36］。对于多支肝静脉受累的患者，由于肝内交通支及侧支循环的形成，开通狭窄长度最短的一支肝静脉即可满足肝脏血液的引流，改善肝脏淤血。除外肝静脉的3 条主要分支，近年来对于副肝静脉的研究也证实了，副肝静脉开通术在肝静脉阻塞型BCS 中的有效性及安全性，与肝静脉再通具有相同甚至更高的远期预后价值［37-38］。然而，血管成形术后由于血管的弹性回缩、血管内皮损伤形成血栓等，约50%的患者在术后1年发生再狭窄，因此术后长期抗凝、规律随访及适时的再通十分重要。虽然血管内支架植入可以一定程度上减少成形后再狭窄的比例［39］，但同样面临支架内血栓形成的风险，且对于将来可能行门体分流或肝移植外科手术的患者，增加了手术难度及挑战。

4.2.2 TIPS 对于内科保守治疗无效的肝静脉阻塞型BCS 患者，能够通过血管内介入方式开通闭塞的肝静脉固然是理想的治疗结局，但当肝内小静脉广泛闭塞，血管难以开通或开通失败时，TIPS 便成为此时的优选治疗方式。TIPS 通过在门静脉及肝静脉间建立分流通道，从而降低门静脉压力，预防食管胃底静脉曲张破裂出血、难治性腹水等门静脉高压并发症，对患者的预后及生存产生积极作用，分流后的5 年生存率可达72%～96%［1］。但肝静脉阻塞型BCS 由于其肝静脉主干的闭塞病变，通过肝静脉残端与门静脉之间建立分流通道，将极大增加手术难度，除了由经验丰富的介入医师开展手术之外，TIPS 的改良术式DIPS 也不失为一种可行措施。DIPS 和TIPS 的区别在于分流道位于门静脉和下腔静脉间，前者疗效等同于后者，由于肝静脉阻塞型BCS 的下腔静脉通常是通畅的，且可以在血管内超声的引导下完成穿刺操作，因此DIPS 手术成功率较高［40］。分流手术的痛点在于两方面，一是术后支架失效，但随着覆膜支架的使用以及术后抗凝治疗的规范，支架阻塞失效的比例已呈下降趋势［41］；二是分流手术不可避免地增加术后肝性脑病发生风险，但总体低于肝硬化患者。近些年无论是对肝性脑病发生机制的探索，还是新型可变支架的研发，都旨在寻求一种理想上的平衡，既能够达到减压治疗的效果，又不至于分流过多导致肝性脑病反复发作。此外还有学者［42］提出，TIPS 应当作为一线干预措施，于诊断明确后尽早开展，但目前缺乏早期TIPS生存获益的直接证据，故仍然存在争议。

4.2.3 血管内溶栓 总体上，由于缺乏足够的临床经验及研究，溶栓疗法对于肝静脉阻塞型BCS 的治疗效果尚不明确，目前仅在病程急性期或亚急性期予以早期局部注射重组组织型纤溶酶原激活剂、链激酶、尿激酶等溶栓药物作为尝试，或是作为血管内介入治疗的辅助治疗措施［43］。

4.3 外科手术

4.3.1 门体分流术 传统的外科手术治疗肝静脉阻塞型BCS 包括直接及间接减压术，其手术原理在于将腔静脉系统作为替代肝脏流出道，在门静脉系统与腔静脉系统间建立分流，从而减轻因肝静脉阻塞引起的肝脏淤血、降低门静脉高压、延缓肝功能减退，改善患者预后［44］。常见的分流通道有肠系膜上静脉-下腔静脉、脾静脉-肾静脉、门静脉-下腔静脉等，但同样有增加术后肝性脑病发生和肝衰竭的风险［45］。鉴于传统外科手术创伤大、手术难度高、术中及术后并发症发生率较高，目前已逐渐被创伤更小、风险更低、疗效更佳的血管内介入治疗所取代，仅当血管内介入治疗难以开展或是失败时，外科手术才值得被考虑。

4.3.2 肝移植术 在常规内科治疗、血管内介入治疗甚至外科手术效果不佳，患者症状仍然明显时，或是短期内发生急性、暴发性肝衰竭，以及肝细胞癌晚期患者，肝移植是最终治疗手段［46］。尽管肝静脉阻塞型BCS 患者存在肝脏淤血肿大、肝脏纤维粘连等不利于肝移植手术开展的情况，但成功移植患者的5 年生存率可达到70%，且由于术后长期持续抗凝治疗，BCS的复发比例也逐年降低［47］。值得关注的是，对于急性暴发起病的肝静脉阻塞型BCS 患者，以往认为肝移植是其首要考虑手段，但有研究提出TIPS能够促进此类患者肝功能的快速恢复，甚至避免肝移植手术开展，即便仍需要行肝移植，TIPS 也不会对肝移植患者术后预后造成不良影响［48］。这一看法的提出，不仅是肝静脉阻塞型BCS“阶梯化”治疗策略的有力论证，在如今肝源紧缺的现状下，也为肝移植适应证的把控提供了新的思路。

5 肝静脉阻塞型BCS的预后

得益于诊断技术的不断进步及治疗手段的不断优化，肝静脉阻塞型BCS 患者的远期生存已得到显著改善［36］。多种评价指标如Child-Pugh 评分、MELD 评分、New Clichy 评分、Rotterdam 评分、BCS-TIPS 评分等可用于评估BCS 患者治疗预后，但预测效能有限，临床使用并不广泛［1，49］，目前仍然缺乏高质量、大样本、长期随访的肝静脉阻塞型BCS预后研究。

6 小结

肝静脉阻塞型BCS 在流行病学上存在地域性差异，并非我国的主要BCS 类型，且发病早期缺乏特异性临床表现，导致既往误诊、漏诊率较高。随着影像学技术的进步，肝静脉阻塞型BCS 的检查手段不断丰富，诊断效率不断提高。治疗上除了针对发病机制的病因治疗及改善患者一般情况的保守治疗，从无创到有创、微创到外科再到终末期肝移植的“阶梯式”治疗策略在改善患者预后、减轻疾病负担方面已获得大量研究支持，应当贯彻疾病全程。未来，通过全国甚至全球大范围流行病学研究的开展，对基因检测、分子生物学等发病机制的持续探索，以及介入手术的不断完善，对于肝静脉阻塞型BCS 乃至其余各型BCS 的诊治将更加全面深入，富有成效。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：郭旭负责查阅文献、撰写论文；吴浩负责拟定文章写作方向与思路、指导论文撰写、修改与定稿。