体外循环手术PND发生机制及防治研究新进展

围术期神经认知功能障碍（perioperative neurocognitive disorders，PND）是在以往的术后谵妄（postopera-tive delirium，POD）和术后神经认知功能障碍（postoperative congnitive dysfunctiong，POCD）的基础上，增加了术前就已经存在的认知功能障碍，囊括了POD、神经认知恢复延迟、术后神经认知障碍以及术前就存在的认知功能障碍［1］。认知功能障碍作为手术麻醉后，尤其是老年患者的常见术后并发症，通常表现为患者在术后出现情绪焦虑、记忆受损、人格改变、精神错乱等，不仅严重降低了患者术后生活质量，甚至增加了患者术后痴呆和死亡的风险［2］。体外循环（extracorporeal circulation，ECC）也称心肺转流（cardiopulmonary bypass，CPB），它采用一种特殊装置将静脉血引至体外，经过人工方法进行气体交换输回动脉的生命支持设施［3］。体外循环心脏手术被认为是术后神经认知功能障碍发生率最高的手术类型之一［4］。HOGUE等［5］发现体外循环手术后卒中发生率为1%～3%，而轻微记忆力减退以及术后PND发生率高达30%～60%。因此，降低体外循环心脏手术后PND的发生率是目前心外科和麻醉领域广泛研究的重要问题。本文就体外循环手术后PND的发生机制及防治研究进展进行总结，期望为防治体外循环手术后PND的发生提供更多研究依据。

1 PND概述

PND以术后记忆力、注意力、语言理解、思维逻辑和社交能力损伤为主要特征，常发生在70岁以上的围术期老年患者中。PND主要用以描述术前及术后发生的谵妄及认知功能障碍两大类临床表现。PND根据其发生时间可分为以下5种：（1）术前已经存在的认知功能损害；（2）术后谵妄：即患者术后至出院前出现的精神功能障碍；（3）延迟神经功能恢复：即患者术后1个月内出现的认知功能障碍；（4）术后神经认知损害：即患者术后1个月至1年内存在的认知功能下降；（5）认知功能减退：即手术1年后首次诊断为认知功能减退［1］。PND的影响因素一直是目前研究的重中之重，以往研究发现高龄、术前即存在的心脑血管疾病、受教育水平低、术中和术后并发症以及术中血流动力学变化都可能与PND的发生相关，但结论尚不明确［6］。

2 体外循环中PND的发生机制

2.1 脑血管自身调节机制

目前大部分心脏外科手术都离不开体外循环的参与，心脏手术操作复杂，虽然CPB期间可以通过调整泵流量增加心排血量，但术中炎症因子的释放和缩血管物质的升高等不可避免会对大脑氧供产生影响。LEI等［7］在一项随机对照研究中发现，术中CPB时间越长，术后发生PND的风险越高。脑血流动力学紊乱尤其是动态脑自身调节（dCA）的改变有可能是CPB术后患者出现PND的一大病理机制［8］。dCA是脑血管进行适当的脑血管收缩和舒张来抑制脑灌注压的急性剧烈波动，减轻对脑血流量（CBF）的影响［9］。KUMPAITIENE等［10］在临床研究中发现，CPB术中dCA的受损与PND的发生密切相关，单个dCA受损的持续时间是术后发生PND的相关风险因素［11］，其他相关研究也验证了这一结果。此外，相对高的脑灌注也会破坏大脑的自我调节，并可能在PND中发挥重要作用。KASPUTYT等［12］在研究中发现，老年患者在CPB过程中对血流速度加速较为敏感，同时，脑生物标志物胶质纤维酸性蛋白（GFAP）在相对高灌注组中术后48 h明显升高。

2.2 胆碱能系统功能障碍机制

中枢胆碱能系统与日常学习和记忆密切相关，它可以合成和分泌神经营养因子，支持神经元的生长、发育和功能完整。有研究表明，中枢胆碱能神经元被mu-p75-sap预损伤的小鼠进行手术后出现明显的神经认知障碍，同时，其胆碱乙酰转移酶（ChAT）、乙酰胆碱酯酶（AChE）等中枢胆碱能生物标志物出现衰减，表明了中枢胆碱能神经元可促进PND的发展［13-14］。大量研究显示，七氟醚麻醉与PND发生密切相关，其发生机制与七氟醚可以影响中枢基底前胆碱能神经元的完整性和功能性有关［15-17］。XIONG等［18］在研究中发现，七氟醚麻醉分组的小鼠出现明显的认知功能障碍，其基底前胆碱能神经元数量也明显减少，同时ChAT、AChE等含量明显降低。这些研究证明PND与中枢胆碱能系统功能障碍有关。

2.3 神经炎症和血脑屏障损伤机制

近期研究表明，神经炎症特别是中枢神经系统的炎症反应与PND的发生发展有显著相关性［19-20］。LIU等［21］发现CPB术后2 h，大鼠出现明显的认知障碍，且大鼠海马CA3区出现脑血栓形成和缺氧状态，其机制可能与神经炎症和血脑屏障受损有关，QIN等［22］的研究也验证了这一结果。有研究显示，手术创伤使小胶质细胞增殖激活加快和神经炎症活动增强，小胶质细胞作为常驻巨噬细胞在整个大脑中起到免疫防御作用［23］。ZHANG等［24］研究发现，在胫骨骨折患者术后72 h，其脑源性神经营养因子以及三种胶质细胞标志物明显增加。在心脏手术中，尤其在有CPB参与的手术后，小胶质细胞的激活参与术后认知损伤的炎症级联反应［25］。WANG等［26］也在研究中强调了炎症在此种情况下的核心作用，证明了小胶质细胞的持续性增殖与神经认知障碍密切相关。手术创伤导致细胞损伤，被动释放并激活促炎细胞因子［27］。促炎因子IL-1的转录促进肿瘤坏死因子α（TNFα）的表达，二者的升高可引起环氧化酶-2（COX-2）的进一步激活，导致COX-2的上调［28］。同时，外周促炎细胞因子通过上调COX-2和破坏血脑屏障的通透性进入中枢神经系统，引发中枢神经炎症反应［29］。在神经炎症和血脑屏障破坏的双重机制下，活化的小胶质细胞激活和释放各种促炎因子及TNF，并上调促炎细胞因子的表达，从而促进PND的发展［30］。

2.4 血液稀释机制

血液稀释可以改善CPB期间的微循环流量，并抵消术中低体温导致的红细胞黏度增加等不良影响［31］。然而，血液稀释的同时会降低灌注压及血液的携氧能力，使得脑血氧减少，增加CPB术后神经功能障碍的风险［32］。CPB期间的血液稀释是因为泵晶体和胶体原液与患者血液的混合而造成的，两种液体混合体积加上CPB前的红细胞压积决定了CPB期间血液稀释的程度。SOLIMAN等［33］在一项研究中发现，CPB过程中，轻度血液稀释组输注的红细胞数量明显高于中度稀释组，且其神经功能障碍发生率明显低于中度稀释组，同时，轻度血液稀释组术后神经系统并发症的发生率也明显低于中度稀释组。进行性血液稀释可能与泵晶胶体稀释血液红细胞数量，导致CPB期间血液携氧能力的下降有关，从而导致脑组织供氧减少和相关器官功能障碍。这也表明血液稀释的严重程度与CPB术后出现神经功能障碍的风险有直接关系。

3 体外循环中PND的防治

3.1 术中rSO2监测在CPB心脏手术中的应用

心脏外科手术后的脑损伤目前仍是常见的，尤其是合并CPB术后，33%～80%的心脏外科手术联合CPB的患者术后会发生PND，这对患者术后生活质量会产生重大影响。COLAK等［34］在一项随机前瞻性研究中发现，术中局部脑氧饱和度（rSO2）去饱和时间延长的患者，认知能力下降的风险增加。因此，在心脏手术，尤其是复杂性较高的心脏手术中开展局部rSO2监测，有助于麻醉医师及时了解脑灌注情况，优化术中的麻醉管理，减少术后神经功能并发症的发生，为术后的标准化干预提供了机会［35］。GOLDMAN等［36］在研究中通过提高研究组CPB期间的泵流量，维持患者术中rSO2在术前基线值附近，发现研究组的脑卒中发生率低于对照组，术后带管维持时间和总住院时间较对照组缩短。TIAN等［37］研究也验证了这一结果。郜杨等［38］通过对75例进行微创冠脉旁路移植术患者的随机对照研究发现，术中进行rSO2监测和干预能够增加患者术后MMSE评分，降低患者术后神经系统并发症的发生率，改善患者术后认知功能。此外，心脏手术中进行rSO2监测还可以指导手术操作，减少不必要的操作时间，提高手术治疗效果。有研究显示，心脏手术中进行rSO2监测可以提示动静脉插管对位是否正确，及时调整导管位置，避免严重的术后神经并发症的发生［39-41］。

3.2 早期脑损伤标志物监测

神经元烯醇化酶（NSE）常见于神经元及神经内分泌细胞中，是参与糖酵解途径的烯醇化酶的一种，是生物体内糖酵解途径的关键酶。血清NSE水平是脑损伤程度的诊断和预后评估指标［42］。在心脏手术尤其是CPB期间，血清NSE水平明显升高，直至术后24 h左右恢复至术前基线水平［43］，因此，NSE可作为CPB术后PND的神经损伤生物标志物，可用于提高预警，及时进行干预［44］。S-100β蛋白存在于中枢神经系统和周围神经系统的神经胶质细胞中，是一种酸性钙结合蛋白，通过参与蛋白的磷酸化、细胞增殖分化和Ca2+稳态等参与细胞内信号传导，对认知功能有明显影响［45］，也是目前反映脑损伤程度的特异性蛋白之一［46］。WAN等［47］在一项研究中发现，S-100β蛋白水平在CPB后1 h达到峰值，并在CPB结束后24 h左右恢复至术前基线水平，CPB期间及CPB术后血浆S-100β蛋白和NSE水平升高与早期PND密切相关，研究表明，血清S-100β的峰值水平能够预测早期PND的发生。因此，血清S-100β水平可以作为中枢神经系统损伤的特异性、敏感性指标，对早期PND的发生进行预警和防治［48］。但NSE可在中枢神经外的其他神经内分泌细胞中表达，S-100β蛋白也不仅存在于中枢神经系统，周围神经系统的神经胶质细胞及心肌细胞中均有表达，当这些细胞受损时，也可释放两种物质入血，引起血清NSE和S-100β蛋白表达水平升高。因此，NSE和S-100β蛋白的血清学水平受多种神经及细胞表达的影响，其能否准确反映CPB术后PND的发生风险仍存在争议。

3.3 抗炎药物的应用

目前大量研究认为，神经炎症反应是CPB术后发生PND的最重要的病理生理机制。因此，在临床中抗炎药物的应用也越来越广泛。乌司他丁、米诺环素等抗炎药物可显著降低炎症因子的水平，可以在一定程度上降低术后PND的发生［49-50］。近年来，有多篇文献报道右美托咪定对大脑有保护作用，可以在一定程度上降低心脏手术中炎症因子CK-MB、IL-6以及TNF-α的水平，同时患者ICU停留时间也相应减少，但其对IL-10、C-反应蛋白和住院总时间等无明显影响，其可能与右美托咪定可以抑制炎症因子的释放有关［51］。乌司他丁是一种抗炎药物，它可以抑制全身炎症反应，降低神经元的凋亡，保护机体主要器官。ZHOU等［52］研究发现，乌司他丁联合右美托咪定比单独使用其中任意一种的效果更佳，提示乌司他丁与右美托咪定两种药物在改善CPB术后PND方面有良好的协同作用。但该研究仅随访术后7天PND的发生率，持续时间较短，对心脏术后患者的长期随访及对CPB心脏手术患者远期康复的促进作用尚不明确，因此，关于抗炎药物对CPB心脏手术患者术后远期恢复和PND的影响还需要进一步的研究。

3.4 麻醉药物的影响

PND的发生率不仅与手术创伤密切相关，麻醉也发挥至关重要的作用。合理的麻醉诱导和管理方案有助于缓解患者脑部血氧供需平衡，保护中枢神经系统，降低心脏手术PND的发生率。既往有研究表明，吸入麻醉和全凭静脉麻醉可能会对CPB心脏手术患者产生不同程度的脑保护作用［6，53］。异丙酚和七氟醚是CPB心脏手术中常用的麻醉药物，我们在一项meta分析中发现，吸入麻醉组CPB术后的血清S-100β水平明显低于静脉麻醉组，同时，其MMSE评分也明显高于静脉麻醉组，这些结果表明，在改善CPB心脏手术患者的术后PND方面，吸入麻醉方案要优于全凭静脉麻醉［54］。然而，另一项研究显示，吸入性麻醉药物可诱导细胞凋亡，增加β淀粉样蛋白的形成，在吸入麻醉组中，S-100β蛋白水平要高于静脉麻醉组，反映吸入麻醉组患者血脑屏障功能有所下降，且静脉麻醉组MMSE评分显著高于吸入麻醉组［55］。两种研究在结论方面大相径庭，表明目前对于麻醉药物对CPB心脏手术后PND发生率的影响研究还尚无明确结论，哪种麻醉方案可以提供更好的脑保护作用也尚不清楚。此外，两种研究样本量均较小，局限性相对较大，这也许是结论有所差异的原因之一。

4 小结和展望

PND作为描述患者认知功能改变的新概念和新命名，在评估时间上覆盖了术前、术后7 d、术后1个月和术后1年，目前大部分研究主要集中于对术后早期神经认知功能障碍的评估和干预，远期随访仍面临许多困难，临床研究难度也大大增加。以往的研究更多采用POCD和POD作为定义患者术后认知功能改变，而随着PND概念的出现与推广，未来对围术期神经认知功能障碍的研究也许会有新的方向。

体外循环与PND的相关性目前正在被越来越多的学者研究，本文系统综述了目前研究比较集中的可能影响CPB心脏手术后PND的相关病理生理机制研究进展，包括脑血管自身调节机制、胆碱能系统功能障碍机制、神经炎症和血脑屏障受损机制以及血液稀释机制等。CPB术后PND的发生目前尚无比较明确的治疗方法，因此，早诊断、早预防是降低术后PND发生率的最佳方案，本文汇总了目前比较有效的两种预警监测指标及常用的防治药物，也是当前防治PND发生发展的有效途径，并且在理论与实践方面均有较为可靠的研究验证。相信通过不断研究，将多种监测技术交叉结合，相互印证，将为PND的发病机制提供更加详尽的实验依据，推进CPB术后PND的早期诊断与防治。

参 考 文 献

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（收稿日期：2024-09-03 修回日期：2024-10-18）

（编辑：潘明志）

基金项目：徐州医科大学江苏省重点实验室开放课题（XZSYSKF2021010）

第一作者简介：李昀桦，女，在读硕士研究生，研究方向：围术期脑保护。E-mail：acmddb@163.com

通信作者：卢静。E-mail：lujing_xinlang@sina.com

［本文引用格式］李昀桦，卢静，陈吉祥.体外循环手术PND发生机制及防治研究新进展［J］.右江医学，2024，52（12）：1120-1125.