高甘油三酯血症性急性胰腺炎的治疗进展

任月寒，赵晨，惠萍萍

上海市同仁医院消化内科，上海 200336

急性胰腺炎是临床常见的一种急腹症，是由于各种因素导致胰酶在胰腺内被激活，引起胰腺组织的自身消化、水肿、出血甚至坏死，发病之初以胰腺局部炎症为主要表现，随着病情进展炎症会逐渐扩散至全身，最终出现多器官功能损伤。急性胰腺炎的病因较多，并且存在明显的地区差异。在我国胆石症是急性胰腺炎的最主要病因，其次是高甘油三酯血症和过量饮酒［1］。高甘油三酯血症性急性胰腺炎（HTG-AP）发病年轻化，合并症多，并且病情进展迅速，有重症化倾向，急性肾损伤、全身炎症反应综合征、多器官功能障碍综合征等并发症的发生率较高，预后较差。因此，在此类患者的治疗中，除常规治疗外，必须及时针对病因进行治疗，防止病情进展，减少重症化倾向。本文结合文献就HTG-AP 的治疗进展作一综述。

1 HTG-AP概述

HTG-AP 是指由高甘油三酯血症所引起的急性胰腺炎。有研究报道，国内急性胰腺炎居前三位的病因依次为胆石症、高脂血症、过量饮酒［2］，高脂血症已成为仅次于胆石症的急性胰腺炎第二大病因。

HTG-AP 通常发生于具有潜在脂蛋白代谢障碍或其继发性疾病患者［3］。有研究报道，血清甘油三酯（TG）水平5.65～11.3 mmol/L时有可能会引起急性胰腺炎，但当血清TG 水平高于11.3 mmol/L 时，引起急性胰腺炎的风险极大［4］。

1.1 HTG-AP病因

1.1.1 原发性脂蛋白代谢异常 原发性脂蛋白代谢异常大多与遗传因素和环境因素的相互作用有关，而TG 水平异常相关的单基因病变（如辅助因子基因突变、脂蛋白脂肪酶基因突变）在高甘油三酯血症中的占比较小［5］。Ⅰ、Ⅳ型血脂异常所致HTG-AP最为常见，Ⅴ型血脂异常亦可导致HTG-AP，但较前两者少见。其中，Ⅰ型血脂异常所致急性胰腺炎的病情通常较轻，而Ⅳ、Ⅴ型血脂异常所致HTG-AP 多在成年后发病［6］。

1.1.2 继发性脂蛋白代谢异常 继发性高甘油三酯血症多是由后天不良因素诱发，如糖尿病、过量饮酒、高脂饮食、肥胖、长期服用导致脂蛋白代谢紊乱药物等［7］。常见的可导致脂蛋白代谢紊乱的药物有外源性雌激素、抗逆转录病毒药物、蛋白酶抑制剂、利尿剂、β受体阻滞剂以及丙泊酚等［8］。如高脂血症为长期酗酒引起，在临床上较难鉴别出急性胰腺炎的病因是高脂血症性还是酒精性。

1.2 HTG-AP 临床表现 HTG-AP 的临床表现与其他病因所致急性胰腺炎相似［8］。临床对于HTG-AP的诊断主要依据急性胰腺炎的症状和体征，如持续性上腹部疼痛、急性胰腺炎影像学改变、血清淀粉酶水平较正常值升高3 倍以上等［8］。但血清淀粉酶作为诊断急性胰腺炎的必需条件之一可能会受血清TG水平的影响，若TG在5.65 mmol/L以上，则会出现患者血清淀粉酶水平较低的情况，这可能与HTG-AP患者体内存在淀粉酶活性抑制物有关［8］。这种影响会给HTG-AP 的早期诊断带来困难，从而造成误诊或漏诊。因此，对于HTG-AP 患者，血脂肪酶的诊断价值远高于血淀粉酶和尿淀粉酶，并且需要更加重视患者的症状、体征以及影像学表现［9］。

急性胰腺炎发生时，患者体内针对促脂解激素（如生长激素、胰高血糖素）的分泌量随之增加，导致体内血脂水平进一步升高。因此，HTG-AP 患者体内血脂水平升高是急性胰腺炎的病因还是结果，需要密切随访复查才能确定［10-11］。一般认为，当血清TG 水平高于正常值但小于5.65 mmol/L 时，急性胰腺炎多伴发高脂血症，并不是其病因［8］。

1.3 HTG-AP 诊断与鉴别诊断 急性胰腺炎诊断标准：急性、突发、持续、剧烈的上腹部疼痛，可向背部放射；血清淀粉酶和/或脂肪酶水平超过正常参考范围上限3 倍；增强CT 或MRI 上有胰腺水肿、胰周渗出积液等急性胰腺炎典型的影像学改变。符合上述3项标准中的2项即可诊断为急性胰腺炎。HTG-AP的诊断标准：符合急性胰腺炎诊断标准，并且血清TG 水平≥11.3 mmol/L，或血清TG 水平5.65～11.3 mmol/L 但血清呈乳糜状并排除胆石症、饮酒、外伤、肿瘤等其他病因［8］。

1.4 HTG-AP 预后 相较于其他类型急性胰腺炎，HTG-AP 病情更为严重，有明显的重症化倾向，急性肾损伤、全身炎症反应综合征、多器官功能障碍综合征等并发症的发生率较高，预后较差［12-13］。目前，临床上对于血清TG 水平与急性胰腺炎病情严重程度的关系尚不明确［14］。既往研究认为，血清TG水平越高，急性胰腺炎重症化倾向越明显，全身炎症反应发生的时间亦随之缩短，多器官功能障碍综合征的发生率随之升高［15］。

目前，临床上对HTG-AP 病情严重程度的评估方法与其他类型急性胰腺炎相同，一般采用Ranson评分、APACHE Ⅱ评分、Marshall 评分、MCTSI 评分等。有研究发现，在对HTG-AP预后评估方面MCTSI评分更具优势［16］，提示影像学检查对于HTG-AP 的预后评估至关重要。

2 HTG-AP临床治疗

急性胰腺炎的治疗通常包括常规治疗、病因治疗和手术治疗等。由于HTG-AP 早期手术治疗可增加多器官功能障碍综合征的发生风险。因此，在急性期应以非手术治疗为主，且以常规治疗和病因治疗为中心。

2.1 常规治疗 在HTG-AP 患者中，约50%死亡病例发生在胰腺炎急性期，多为全身炎症反应综合征或多器官功能障碍综合征所致［17］。因此，在胰腺炎急性期应争取尽早治疗，以缓解急性期症状，降低病死率。HTG-AP 的常规治疗同其他类型急性胰腺炎相似，包括禁食、胃肠减压、液体复苏、抑制胰酶分泌和胰酶活性等［8］。另外，早期肠道内营养可为患者提供营养支持，并能保护肠道功能，减少并发症发生，从而降低病死率［18］。

2.2 病因治疗 HTG-AP 病因治疗的主要目标是降低血清TG 水平，主要包括常规调脂治疗、胰岛素治疗、肝素治疗、血液净化治疗［8］。将血清TG 水平维持在5.65 mmol/L 以下，不仅能保证良好的治疗效果，还能降低复发的风险［19］。

2.2.1 常规调脂治疗 常规调脂药物多首选贝特类药物，如非诺贝特，能够减少TG生成，加强逆向转运，从而降低血清TG水平。此外，他汀类药物、烟酸类药物也是临床常用的调脂药物［8］。常规调脂药物主要用于轻症胰腺炎患者，因其症状较轻，胃肠功能受损较轻，对常规调脂治疗的耐受性较好。而对于重症胰腺炎患者，常规调脂治疗的耐受性不佳，疗效不明确。因此，在急性期不推荐常规调脂治疗，需待重症病情好转、可耐受口服药物治疗后再予常规调脂治疗。常规调脂治疗的效果明确、给药方便、治疗费用低，可作为高甘油三脂血症患者长期调脂治疗的手段，以防止胰腺炎复发。但在服药期间需定期复查肝功能、血脂等，及时发现药物不良反应，从而调整药物用量。

2.2.2 胰岛素治疗 作为常规治疗的一部分，胰岛素治疗不仅有降低和稳定血糖的作用，还可通过激活脂蛋白脂酶（LPL）活性，达到降低血清TG 水平的目的［20］。LPL 是一种存在于毛细血管内皮细胞中的脂解酶，能够将TG 分解为甘油和脂肪酸，从而促进乳糜微粒分解，故增加LPL活性是降低血清TG水平的关键［21］。

胰岛素治疗主要有皮下注射和静脉注射两种方式。相较于皮下注射，静脉注射胰岛素降低血清TG水平的效果较好［21］。对于重症期HTG-AP 患者，无论是否伴有糖尿病症状，连续静脉注射胰岛素均能获得较好的治疗效果。尤其是在胰岛素注射72 h后，能够使非2 型糖尿病患者血清TG 水平降低至1.13 mmol/L。有研究发现，连续静脉注射胰岛素（3～9 U/h，连续4 天）能够有效降低患者血清TG 水平，可从原来的86.9 mmol/L 降低至2.77 mmol/L；而采用皮下注射方式，则能将血清TG水平从原来的119.1 mmol/L降低至7.4 mmol/L［21］。

胰岛素治疗主要有降糖和控制血脂两个目标。但对于无血糖升高的HTG-AP 患者，仅需降低血清TG 水平。目前的专家共识建议，静脉泵入胰岛素12～24 h 需复查血清TG 水平，如血清TG 水平低于5.65 mmol/L 则停用胰岛素。在泵注过程中需严密监测血糖并及时调整泵速，使血糖控制在6.1～8.3 mmol/L，以防止低血糖。而对于糖尿病或有血糖升高的HTG-AP患者，当血糖大于11.1 mmol/L时静脉泵注胰岛素并于泵注1～4 h复查血糖，从而及时调整泵速。血糖在8.3～11.1 mmol/L时可同时予对冲剂量的5%葡萄糖注射液，以防止低血糖。当血糖在6.1～8.3 mmol/L、血清TG水平低于5.65 mmol/L时停用胰岛素。如患者反复出现低血糖，无论血清TG 水平是否达标，均需停用胰岛素。如患者已开放经口饮食且血糖低于11.1 mmol/L，则可常规皮下注射胰岛素［8］。

胰岛素治疗的疗效确切、不良反应少、价格便宜，无论轻症还是重症，是否开放经口饮食，均可采用。通过降糖不仅可减少氧自由基生成，防止胰腺炎重症化，胰岛素与肝素等其他药物联合还可产生协同效应，从而更好地控制HTG-AP病情［22］。

2.2.3 肝素治疗 肝素或低分子肝素同样能够有效降低HTG-AP 患者血清TG 水平。肝素能够激活内皮细胞来源的LPL活性，使其进入到血液循环中，并促进肝脏释放TG 水解酶，从而有效降低血清TG水平。肝素因其抗凝作用，还能显著改善胰腺微循环，并且具有一定的抗炎作用。但肝素长期使用可能会引起LPL缺乏，进而影响其对乳糜微粒的水解，导致血清TG水平降低无法达到预期［23］。因此，肝素单一治疗往往无法控制重度HTG-AP 病情［24］。但肝素与胰岛素的协同作用效果较好，二者联合可作为重症HTG-AP的首选治疗方案［25］。

需要注意的是肝素或低分子肝素易引起出血风险，治疗期间需及时评估出血风险，密切监测凝血功能。目前，临床常选用低分子肝素皮下注射，如无不良反应发生，通常需要治疗10～14天。

2.2.4 血液净化治疗 血液净化的目的是迅速降低血清TG 水平。血液净化不仅可降低血清TG 水平、清除炎症因子和毒素，还可稳定机体内环境，防止酸碱平衡紊乱及水电解质紊乱，阻断胰腺炎重症化。血液净化的治疗指征是经无创治疗24～48 h后血清TG 水平仍超过11.3 mmol/L 或降低幅度不足50%。血液净化治疗措施包括血浆置换、血液灌流、血液滤过三种。血液净化作为一种有创治疗措施，临床主要用于治疗重症HTG-AP患者。

2.2.4.1 血浆置换 血浆置换是将人体血液引出体外，将含有致病因子的血浆舍弃，然后以同等速度将新鲜血浆、白蛋白溶液、平衡液等血浆代用品代替分离出的血浆回输进体内的过程。血浆置换包括单重血浆置换、血浆吸附、双重滤过血浆置换。其中，单重血浆置换需要较多的外源性血液制品，治疗成本较高，并且可能会出现过敏反应、疾病传播等不良事件。因此，血浆吸附、双重滤过血浆置换更易被接受。总体而言，血浆置换在降低血清TG 水平方面比血液灌流、血液滤过的效果好［26-27］。有研究表明，一次血浆置换能够将血清TG 水平降低70%，经两次血浆置换能够将血清TG 水平降低83%［28］。有学者发现，有部分HTG-AP 患者经单次血浆置换即可将血清TG 水平降低89%［29］。因此，血浆置换能够显著降低HTG-AP 患者并发症的发生率以及病死率［30］。但因血浆置换操作复杂、成本高昂等原因，临床尚未得到广泛开展，其应用指征和应用时机尚需进一步探讨。

2.2.4.2 血液灌流 血液灌流是使用具有强吸附作用的血液灌流器，清除血液中的脂类物质，从而迅速降低血清TG 水平。但目前血液灌流治疗HTG-AP 研究的样本量较小［31］，其治疗指征尚未达成共识。

2.2.4.3 血液滤过 血液滤过是在体外过滤器中模仿肾小球滤过和肾小管重吸收的过程，从而滤出血液中的小分子物质，进而有效降低血清TG 水平。但有研究发现，血液滤过治疗的效果可能与肝素和胰岛素治疗的效果相当［32］。因此，与血液灌流类似，血液滤过的临床推荐程度不及血浆置换。

综上所述，HTG-AP 是指由高甘油三酯血症所引起的急性胰腺炎，其发病年轻化，合并症多，并且病情进展迅速，有重症化倾向，急性肾损伤、全身炎症反应综合征、多器官功能障碍综合征等并发症的发生率较高，预后较差。由于HTG-AP 早期手术治疗可增加多器官功能障碍综合征的发生风险，故在急性期以非手术治疗为主。目前，HTG-AP的非手术治疗策略主要有常规治疗和病因治疗。常规治疗包括禁食、胃肠减压、液体复苏、抑制胰酶分泌和胰酶活性、营养支持等。病因治疗主要包括常规调脂治疗、胰岛素治疗、肝素治疗、血液净化治疗。HTG-AP的治疗核心在于快速降低血清TG水平，并且与其他类型急性胰腺炎相同，需要防治局部或全身并发症，从而减少重症急性胰腺炎的发生。