TRIM蛋白家族在胃癌中作用的研究进展

闫丹措，陶嘉楠，马秀雯，王学红

1 青海大学研究生院，西宁 810016；2 青海大学附属医院消化内科

胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内均居前列［1］。然而，由于胃癌发病隐匿，临床症状轻微且缺乏特异性表现，早期确诊率较低，往往在晚期才被发现，导致治疗效果有限。在我国胃癌患者5年生存率甚至不足50%［2］。目前，胃癌仍以手术治疗为主，同时辅以化疗或靶向治疗。然而，从当前胃癌的诊疗现状来看，缺乏早期诊断标志物，可供选择的化疗药物较少，并且靶向治疗也相对滞后。因此，迫切需要寻找更可靠的诊断指标和更有效的治疗方案。三结构域（TRIM）蛋白是一类以结构特征命名的蛋白质家族，在人体内广泛存在。TRIM蛋白能够参与蛋白质泛素化、细胞信号传导、上皮间质转化（EMT）等生物学过程。TRIM蛋白既能抑制肿瘤的发生，又能促进肿瘤的进展，在多种恶性肿瘤的发生、发展中起关键作用［3］。本文结合文献就TRIM 蛋白家族与胃癌关系的研究进展作一综述。

1 TRIM蛋白家族概述

1.1 TRIM 蛋白家族结构 TRIM 蛋白的名称源自其典型的结构，包括三个保守结构域，即RING-finger结构域、B-box 结构域和Coiled-Coil 结构域［4-5］。RING-finger 结构域通常位于蛋白质的N 端，由约50个氨基酸残基组成，形成一个环状结构，其中包含8个高度保守的氨基酸残基。这个结构域具有E3 泛素连接酶活性，能够促使底物蛋白与泛素结合，从而参与蛋白质降解或调控。B-box 结构域通常位于RING-finger 结构域的C 端，是一个含有4 个半胱氨酸残基和2 个组氨酸残基的锌指结构域，可与金属离子结合。B-box 结构域能够参与蛋白质的相互作用，如蛋白质自我聚集或与其他蛋白质结合。Coiled-Coil 结构域通常位于B-box 结构域的C 端，由两个或两个以上α 螺旋组成，形成互相缠绕的螺旋结构。这个结构域可促进TRIM 蛋白家族成员之间的相互作用，并可能参与蛋白质的定位和功能调控［6］。

1.2 TRIM 蛋白家族功能 根据羧基端PRY-SPRY结构域不同，TRIM 蛋白家族可分为C-Ⅰ至C-Ⅺ共11 个亚家族［7］。每个亚家族拥有独特的N 端和C 端结构域。N 端通常包含RING、B1、B2 等结构域，其中RING 参与泛素化过程，而B1、B2 可能在蛋白质的相互作用中发挥重要作用。C 端则包含PRY、SPRY、PHD、BROMO 等结构域，这些结构域在蛋白质功能中起重要作用，如免疫调控、信号传导和蛋白多聚化。不同亚家族的TRIM 蛋白具有不同的结构域组合，执行各自特定的生物学功能。此外，还有一些TRIM 蛋白因不包含RING-finger 结构域而未被分类。有研究表明，TRIM蛋白的编码基因定位于人类6、11 号染色体上，不同基因编码的蛋白在同一组织中的分布不同。只有大约一半的TRIM 基因在成熟组织中表达［8］。TRIM 蛋白家族以其多样性的结构域和功能，在细胞生长发育、周期调控、增殖、分化、自噬以及先天性免疫、肿瘤发生等生理和病理过程中发挥重要作用［9-11］。

2 TRIM蛋白家族在肿瘤发生、发展中的作用机制

2.1 参与蛋白质泛素化修饰 蛋白质泛素化是一种重要的蛋白质修饰方式，通过连接泛素蛋白到目标蛋白上，从而对蛋白质的稳定性、定位和活性等进行调控。这一过程牵涉多个酶的共同作用，包括泛素激活酶活化泛素蛋白、泛素转移酶将泛素蛋白从泛素-AMP中间体转移到泛素结构域中、泛素连接酶将泛素蛋白连接到目标蛋白的赖氨酸残基上［8］。泛素化在维护细胞内蛋白质稳态、调控细胞周期和清除异常蛋白质中发挥重要作用。研究表明，蛋白质泛素化与肿瘤的发生、发展密切相关［12］。TRIM蛋白家族中的大部分成员具有RING-finger 结构域，拥有泛素连接酶E3 的活性［13］。泛素连接酶E3 在泛素化修饰中扮演重要角色，可直接或间接调控癌基因或抑癌基因的稳定性和功能。它们通过将泛素蛋白与目标蛋白的赖氨酸残基连接，形成多泛素化复合物和多聚泛素化复合物，然后被蛋白酶体迅速降解［14］。因此，这些TRIM 蛋白在调节癌基因和抑癌基因的泛素化降解过程中起到泛素连接酶E3 的作用。TRIM 蛋白家族通过其泛素连接酶E3 功能，参与泛素化修饰，直接或间接影响癌基因或抑癌基因的生物学功能和稳定性［15］。这一机制在肿瘤的发生、发展中具有关键性作用，可导致肿瘤相关蛋白的异常降解，进而影响肿瘤的发生、发展。

2.2 调控抑癌基因p53表达 p53是一种关键的肿瘤抑制因子，其转录功能在多种应激反应中发挥重要作用，包括DNA 损伤、缺氧和癌基因异常激活等［16］。p53 通过参与细胞周期阻滞、细胞凋亡、DNA修复、迁移和自噬等生物学过程，维持细胞正常生长并抑制其恶性增殖。p53 的活性受多种翻译后修饰的调控，其中蛋白质泛素化是关键之一。异常失活的p53 信号通路会导致恶性肿瘤的发生。TRIM 蛋白在p53信号通路中发挥重要作用，同时也受p53调控。已有研究表明，具有RING-finger 结构域的TRIM蛋白，如TRIM24、TRIM31，可与p53结合，导致p53 的泛素化和降解，从而对p53 产生负性调控作用。TRIM24在肝癌、乳腺癌和神经胶质母细胞瘤等肿瘤组织中表达上调，可导致p53的抑癌功能失活。在胃癌组织中，TRIM59 过表达可导致p53 表达下降，从而促进胃癌细胞的增殖和迁移。TRIM29的作用机制尚不清楚，但在不同类型肿瘤中差异表达，可能对促癌或抑癌有所贡献。此外，一些TRIM 蛋白也可通过间接调控p53 上游调节因子MDM2，进而调控p53 表达和转录活性。TRIM 蛋白家族参与多个与肿瘤相关的信号通路，如NF-κB 信号通路和Iκκβ 磷酸化，这有助于促进肿瘤的发生、发展［17］。同一种TRIM 蛋白可能对多个信号通路产生影响，通过不同途径促进或抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭。TRIM11 可通过促进激活MAPK、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt 等信号通路实现调控作用，从而促进肿瘤的发生、发展。TRIM13 则通过稳定p53 并诱导细胞凋亡来发挥抑制肿瘤的作用，其在不同类型肿瘤中的表达变化可能与p53 的功能障碍有关。TRIM 蛋白家族既可作为促癌因子又可作为抑癌因子，在不同类型肿瘤中发挥不同的作用。

2.3 促进炎症信号通路激活 TRIM59 通过其RING-finger 结构域与NF-κB 信号途径的抑制蛋白PPM1B 结合，导致PPM1B 的泛素化降解，从而促进Iκκβ 磷酸化和NF-κB 信号通路激活，进而促进肝癌的发生、发展［18］。TRIM11 涉及多个信号通路，既可通过泛素化降解p53 蛋白参与肿瘤的发展，也可正向调控EGFR、EMT、Akt 等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。此外，TRIM11的激活也与MAPK 信号通路、Wnt/β-catenin 信号通路以及PI3K/Akt信号通路有关［19-20］。TRIM11 能够促进胃癌细胞的增殖并抑制其凋亡，其机制可能是通过激活PI3K/Akt信号通路实现的。TRIM 蛋白家族在不同肿瘤中可调控多种信号通路，既可充当促癌因子又可充当抑癌因子，从而参与肿瘤的发生、发展［21］。这表明TRIM蛋白家族在不同肿瘤中的作用不同，深入探索其具体的作用机制，可更好地理解肿瘤的发生、发展过程。

3 TRIM蛋白在胃癌中的作用机制及其应用前景

TRIM蛋白家族成员拥有多种功能，可参与细胞免疫、病毒防御、细胞周期调控等关键生物学过程。在胃癌的发生、发展中，TRIM 蛋白家族发挥着重要作用。TRIM 蛋白家族在免疫调控方面扮演关键角色，协助机体辨识和清除异常突变细胞，维持免疫平衡，从而减少肿瘤的发生风险［22］。此外，一些TRIM家族成员可参与细胞的增殖和凋亡调控，通过影响细胞周期、凋亡信号传导和DNA 修复等，抑制肿瘤细胞的生长和扩散。TRIM 家族成员中的一些蛋白质具有泛素化功能，能够将泛素蛋白连接至其他蛋白，并促使其降解。这种功能可调控多种信号通路，包括一些促进肿瘤发生、发展的信号通路。因此，通过干预这些泛素化过程，TRIM蛋白具有调控肿瘤相关蛋白稳定性的潜力［23］。总体来说，TRIM家族成员在胃癌的发生、发展中通过免疫调控、细胞增殖和凋亡调控、蛋白降解与泛素化等机制发挥作用。这些作用使得TRIM 家族成员有可能成为胃癌潜在的治疗靶标。

3.1 TRIM59 TRIM59 是TRIM 家族中的一员，具有典型的RING-finger 结构域和泛素连接酶E3 活性。在肿瘤的调控机制中，TRIM59 与抑癌基因p53相互作用，从而促进p53泛素化和降解，进而促进胃癌的发生、发展。有研究报道，TRIM59 在人胃癌组织中表达上调，并且其表达上调与患者预后不良呈正相关。通过敲低裸鼠胃癌细胞TRIM59 发现，胃癌细胞的增殖、克隆形成和迁移受到抑制，而上调TRIM59 表达则产生相反效果［24］。有研究表明，TRIM59 可促进肿瘤细胞的增殖、克隆形成，并在裸鼠体内形成移植瘤。免疫共沉淀和蛋白质半衰期实验发现，TRIM59 可促进p53 蛋白的泛素化降解过程，调控p53 蛋白的稳定性和转录活性，影响下游靶基因的表达，从而推动肿瘤的发生、发展［25］。因此，作为一个促癌因子，TRIM59有望成为胃癌的分子诊断标志物，这为胃癌的临床诊断和预后评估提供了参考依据。

3.2 TRIM28 作为TRIM 家族中的重要成员之一，TRIM28 在肿瘤中的作用受到越来越多关注。有研究报道，TRIM28在肿瘤组织中过表达并与患者整体生存率较差密切相关，表明TRIM28 在促进肿瘤的发生、发展中发挥重要作用。TRIM28 过表达在胃癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等上皮性肿瘤中均被观察到［26］。既往研究表明，在胃癌患者的组织样本和外周血中均检测到TRIM28 过表达，且其过表达与患者预后不良有关。一项体外实验显示，在胃癌细胞AGS、HGC-27 和BGC-823 中，TRIM28 表达上调；通过Transwell 侵袭实验发现，TRIM28 基因敲低的AGS 细胞侵袭数量显著减少；划痕愈合实验发现，TRIM28 敲低的AGS 细胞迁移能力明显降低［27］。此外，该研究还发现，敲低TRIM28 后，β-catenin 及其下游靶基因c-Myc 蛋白表达明显降低［27］。这表明TRIM28不仅能促进胃癌细胞的侵袭和迁移，还能通过激活Wnt/β-catenin 信号通路来发挥促癌作用。虽然TRIM28 蛋白在胃癌中的作用已得到初步证实，为了能更全面、更准确地解析其作用机制及早日实现成果转化，仍需更多的基础和临床研究来进一步阐明其具体的作用机制及其在胃癌治疗中的潜在作用，从而为胃癌的分子诊断和靶点治疗提供新的选择。

3.3 TRIM11 TRIM11是TRIM 蛋白家族中C-Ⅳ亚家族的重要成员之一，定位于人染色体1q42.13 上。它具有典型的RING-finger 结构域，具有E3 泛素连接酶功能，从而调节蛋白的泛素化、磷酸化等翻译后修饰过程，进而影响一些靶蛋白的降解。TRIM11广泛参与细胞的增殖和凋亡，并对细胞周期活动起到重要的调控作用。最初在骨肉瘤细胞中发现TRIM11表达升高，并能通过激活MAPK 信号通路调控骨肉瘤细胞周期和促进其增殖。最新一些研究认为，TRIM11 作为一种促癌因子，能够通过多种途径促进胃癌细胞的增殖和侵袭，与胃癌的发生、发展密切相关［28］。在一项关于胃癌细胞的体外实验中发现，TRIM11 mRNA 在胃癌细胞HGC-27、BGC-823 和AGS 中均表达上调；Western blotting 实验结果显示，转染TRIM11-siRNA 后，胃癌细胞中p-PI3K 和p-Akt蛋白表达均显著降低［29］。结果表明，TRIM11可促进PI3K/Akt 信号通路激活，从而促进胃癌细胞的增殖并抑制其凋亡。然而，PI3K/Akt 信号通路的激活能够促进基质金属蛋白酶2 表达增加和活性升高，从而介导细胞外基质蛋白（如胶原蛋白、弹性蛋白）以及血管基底膜降解，促进肿瘤细胞进出血管，进而导致肿瘤细胞的侵袭和迁移。因此，TRIM11在胃癌中高表达与患者预后不良有关。总之，TRIM11有望成为胃癌早期诊断的肿瘤标志物和分子治疗靶点。

3.4 TRIM65 TRIM65 是TRIM 家族成员之一，其在胃癌的分子诊断、预后评估和靶向治疗中具有潜在的应用价值。研究发现，TRIM65可通过与其他蛋白质的相互作用，影响细胞的增殖、凋亡和迁移，在肿瘤的发生、发展中起到至关重要的作用［30］。因此，TRIM65有可能成为胃癌的肿瘤分子标志物，从而有助于其早期诊断和预后评估。此外，了解TRIM65的作用机制可能有助于寻找新的靶向治疗策略，以阻止或延缓胃癌的进展。

3.5 其他TRIM 家族成员 TRIM38 是TRIM 家族中的一员，其在胃癌中的作用也受到关注。TRIM38的功能涉及免疫调控和炎症反应，这与肿瘤发展和肿瘤微环境改变密切相关。通过分析TRIM38 的表达情况，可为胃癌的早期诊断和预后评估提供有力支持。深入研究TRIM38 的作用机制，可能有助于发现新的治疗策略，通过干预炎症反应来干扰肿瘤的生长。

TRIM62 也是TRIM 家族中的一员，其在肿瘤中的作用亦备受关注。TRIM62已被证实在细胞增殖、凋亡和肿瘤转移中发挥重要作用［31］。因此，研究TRIM62 在胃癌中的表达情况和作用机制具有重要意义。了解TRIM62 如何调控肿瘤相关信号通路可能有助于开发胃癌新的靶向治疗策略。

TRIM10 在胃癌中的作用也备受瞩目。TRIM10的功能涉及免疫调控和抗病毒防御，这与胃癌的发展和免疫反应有关。分析TRIM10 表达水平可能为胃癌的分子诊断提供重要线索，特别是其在免疫调控中的作用［32］。深入研究TRIM10 可能有助于发现新的免疫疗法，以增强机体对肿瘤的抵抗力。

综上所述，TRIM蛋白家族是一类以结构特征命名的蛋白质家族，能够参与蛋白质泛素化修饰、调控抑癌基因p53 表达、促进炎症信号通路激活，在胃癌细胞的增殖、凋亡、侵袭和迁移等生物学过程中发挥重要作用；TRIM59、TRIM28、TRIM11、TRIM65、TRIM38、TRIM62和TRIM10作为TRIM 家族的成员，在胃癌的分子诊断、预后评估和靶向治疗中具有广阔的应用前景。但目前关于TRIM 蛋白家族在胃癌发生、发展中的研究还处于早期阶段，尚缺乏大规模的临床研究，未来仍需更多的基础和临床研究来进一步阐明其具体的作用机制，从而为胃癌的早期诊断和靶向治疗提供新的选择。