中药复方治疗急性胰腺炎作用机制的研究进展

牛小龙，姚广涛

1 上海中医药大学研究生院，上海 201203；2 上海中医健康服务协同创新中心；3 上海中医药大学创新中药研究院

急性胰腺炎（AP）是临床常见的消化系统急症之一。大多数AP 患者为轻症，病程具有自限性，通常1～2周即可恢复。但仍有约20% AP 患者会发展为重症急性胰腺炎（SAP），病死率为20%～40%［1］。西医治疗AP的主要方法包括立即禁食水、持续胃肠减压、静脉输液支持、抑制胃酸和胰液分泌等［2］。但西医治疗易引起继发性感染、腹膜炎、休克等并发症，整体治疗效果并不理想。中医药以其多组分、多途径、多靶点相互作用，协同发挥治疗作用，在治疗AP方面具有独特优势。经典中药复方大承气汤、清胰汤能够减轻胰腺炎症，抑制病情加重［3］。此外，大柴胡汤、大黄牡丹汤、柴芩承气汤等中药复方亦能通过改善胃肠功能、修复肠黏膜屏障、诱导细胞凋亡等方式，发挥治疗作用［4］。本文结合文献就中药复方治疗AP作用机制的研究进展作一综述。

1 中医对AP的认识

中医古籍中并无关于AP的记载。根据其腹痛、腹胀、恶心呕吐等临床表现，可将AP 归于“胃心痛”“腹痛”“脾心痛”等病症范畴。如《黄帝内经》云：“厥心痛，腹胀胸满，心尤痛甚，胃心痛也”。《三因极一病证方论》卷九：“脾心痛者，如针锥刺其心腹，蕴蕴然气满”。现代中医学认为，AP 病位在胰、胃和肝胆，并涉及心、肺、肾、脑、肠等，病机为湿热毒瘀证，以气、湿、热结聚不散则酿生热毒，热毒炽盛又易致血热妄行而致血瘀，热毒血瘀互结，腑气不通［5］。在治疗上应以“攻下通腑”“疏肝退热”“清热解毒”为突破点。中医古籍记载常用大承气汤、大柴胡汤、大黄牡丹汤等中药复方治疗此类病证。近年研究发现，大黄附子汤、柴芩承气汤、茵陈承气汤等中药复方对此类病证亦有较好的治疗效果。

2 中药复方治疗AP的作用机制

2.1 大承气汤治疗AP的作用机制 大承气汤出自汉代张仲景的《伤寒杂病论》，方剂由大黄、枳实、厚朴、芒硝组成。现代药理学研究表明，大承气汤不仅能通过改善胃肠功能、修复肠黏膜屏障，还能通过调控炎症反应、提高免疫功能，从而发挥治疗作用。

2.1.1 改善胃肠功能，修复肠黏膜屏障 最近研究表明，AP 患者伴胃肠功能障碍的发生率为50%～75%［6］，主要表现为肠麻痹、肠梗阻、腹内压升高等。因此，促进胃肠蠕动，改善胃肠功能，对阻止AP进展和促进患者康复具有重要意义。临床研究表明，大承气汤不仅能缓解腹痛、腹胀，促进排气、排便，还能加快胃肠功能恢复，缓解腹内高压［7］。有研究还发现，SAP 患者予大承气汤治疗7 天后，血清胃动素、血管活性肠肽水平显著升高，而血清胃泌素水平显著降低，胃肠功能得以改善［8］。JIN 等［9］研究发现，大承气汤可逆转SAP 大鼠回肠末端磷酸化Janus 激酶2和磷酸化信号转导与转录激活因子3高表达，从而减轻胃肠黏膜损伤，促进胃肠功能恢复。

肠黏膜屏障完整性与AP的严重程度密切相关。有研究报道，约60% AP 患者伴肠黏膜屏障损伤，肠黏膜通透性增加，大量细菌和内毒素移位，会进一步加重AP 病情，最终发展为全身炎症反应综合征，甚至多器官功能障碍综合征［10］。因此，肠黏膜屏障完整性能够保证机体抵御外界各种因素干扰。肠型脂肪酸结合蛋白、D-乳酸活性已被证实可作为评估肠黏膜屏障损伤的生物标志物［11］。王红芳等［12］研究发现，AP 患者服用大承气汤5 天后血清肠型脂肪酸结合蛋白、D-乳酸水平明显降低，提示大承气汤能够降低肠黏膜通透性，加速肠黏膜屏障修复。此外，有研究证实，大承气汤通过调节内皮屏障功能相关蛋白连接黏附分子C、基质金属蛋白酶9、水通道蛋白1表达，调节肠黏膜毛细血管通透性并保护肠黏膜屏障［13］。

2.1.2 调控炎症反应，提高免疫功能 AP 与全身炎症反应综合征密切相关，其中炎症细胞因子过度生成导致机体免疫功能抑制在AP的发生、发展中起到至关重要的作用。一项随机对照试验发现，大承气汤可降低SAP 患者血清TNF-α、IL-1β、IL-6 水平，提高血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平，减轻炎症反应，增强免疫功能［14］。在机体发生炎症反应时，中性粒细胞产生的可溶性黏附分子CD11a/CD18处于高水平状态。大承气汤可降低AP大鼠血清CD11a/CD18水平，同时抑制TNF-α、IL-β、IL-6 等促炎症因子释放，从而改善胰腺组织病理损伤［15］。

2.1.3 改善胰腺微循环 胰腺微循环障碍导致局部灌注减少可能是促进胰腺腺泡细胞坏死的重要原因。因此，改善胰腺微循环成为治疗AP 的突破点。研究表明，大承气汤可通过降低AP患者血清血小板活化因子、凝血酶原时间、D-二聚体水平，改善胰腺微循环障碍，进而提高AP的治疗效果［16］。有研究表明，大承气汤对SAP 大鼠胰腺微循环的保护作用是通过靶向沉默调节蛋白1（SIRT1），促进SIRT1 与高迁移率族蛋白B1（HMGB1）结合，阻碍HMGB1 从细胞核易位至细胞质，阻断Toll 样受体4 触发的IL-23/IL-17A 信号失活，抑制中性粒细胞介导的炎症反应，从而改善胰腺微循环［17］。

2.1.4 促进细胞凋亡 细胞凋亡是AP发生后对机体较为有利的一种应激反应。因此，调控胰腺腺泡细胞凋亡有可能减轻AP 的严重程度。郇义超等［18］研究表明，加味大承气汤能够使SAP 大鼠胰腺组织核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3 和凋亡相关斑点样蛋白表达显著降低，胰腺腺泡细胞凋亡指数明显升高。这对促进胰腺腺泡细胞凋亡，防止AP进一步恶化具有重要意义。

2.2 大柴胡汤治疗AP的作用机制 大柴胡汤出自汉代张仲景的《伤寒杂病论》，方剂由柴胡、黄芩、大黄、枳实、半夏、白芍、大枣、生姜八味药组成。现代药理学研究表明，大柴胡汤能够促进胃肠蠕动，改善胃肠功能，纠正肠道菌群紊乱，修复肠黏膜屏障损伤；还能从调节免疫炎症反应、诱导细胞凋亡、降低胰腺腺泡细胞钙超载等方面发挥治疗作用。

2.2.1 改善胃肠功能，修复肠黏膜屏障 AP 患者存在胃肠功能障碍，引起胃肠激素水平紊乱和肠道菌群失调，进而诱发胰腺组织坏死和继发性感染。林瑶瑶等［19］研究发现，AP 患者口服大柴胡汤7 天后血清胃泌素水平显著下降、血清胃动素水平显著上升，粪便中球杆菌数量显著减少、乳杆菌和双歧杆菌数量显著增多。结果表明，大柴胡汤可通过调节AP患者胃肠道激素水平、改善肠道菌群失调而发挥治疗作用。此外，大柴胡汤还可通过修复肠黏膜屏障，消除肠道菌群移位的诱因，达到治疗AP的目的。陈晖等［20］的研究亦证实了这一点，大柴胡汤显著提高肠黏膜防御素5、分泌型免疫球蛋白A 含量，增强肠道黏膜的防御能力，恢复肠黏膜屏障功能，从而对AP发挥一定治疗作用。

2.2.2 调控炎症反应，提高免疫功能 在AP 病程早期增多的细胞因子，如细胞间黏附分子1、IL-6、TNF-α 等，会激活炎症细胞释放更多的促炎症细胞因子，从而导致水肿和局部炎症区域增加，后期代偿性抗炎症反应的出现会导致免疫功能低下和感染概率增加［21］。因此，调控体内炎症因子的释放是控制炎症反应、降低并发症的关键。大柴胡汤可降低AP患者血清炎症因子IL-6、IL-8、TNF-α 水平，提高CD4+/CD8+，抑制炎症反应，提高机体免疫功能，最终发挥治疗作用［22］。

2.2.3 降低胰腺腺泡细胞钙离子超载 Ca2+是细胞内第二信使，也是调控细胞代谢、增殖、分化、凋亡等生理活动的基础。胰腺腺泡细胞钙离子超载不仅是AP 的症状表现，也是AP 发病的关键触发因素。有研究证实，雨蛙素过度刺激引起的胰腺炎会导致细胞内Ca2+含量升高和腺泡细胞钙信号中断［23］，腺泡细胞内Ca2+主要通过Ca2+-Mg2+-ATP 酶泵出细胞外。大柴胡汤加减方可通过增加腺泡细胞Ca2+-Mg2+-ATP酶活性来减轻腺泡细胞钙离子超载，从而改善胰腺微循环障碍。

2.2.4 促进细胞凋亡 Bcl-2/Bax 是与细胞凋亡相关的Bcl 家族蛋白。大柴胡汤可通过增加肠黏膜组织Bcl-2表达，抑制Bax与线粒体膜的紧密结合，保护线粒体的结构和功能，从而减少肠黏膜细胞凋亡［24］。

2.3 大黄牡丹汤治疗AP的作用机制 大黄牡丹汤出自汉代张仲景的《金匮要略》，方剂由大黄、芒硝、桃仁、丹皮、冬瓜仁组成。现代药理学研究表明，大黄牡丹汤在改善胃肠功能、保护肠黏膜屏障、调控炎症反应、促进胰腺微循环等方面具有重要作用。

2.3.1 改善胃肠功能，修复肠黏膜屏障 目前，改善胃肠功能、修复肠黏膜屏障已成为治疗AP 的共识。临床研究发现，大黄牡丹汤保留灌肠可减少SAP 患者血清炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β 水平，降低血清肠黏膜屏障功能指标二胺氧化酶、D-乳酸、内毒素水平，不仅可缓解腹痛、腹胀，还可促进肠黏膜屏障修复［25］。

2.3.2 调控炎症反应 在AP 病程中，机体会产生IL-6、IL-1β、TNF-α 等促炎症细胞因子以及IL-10 等抗炎症细胞因子。大黄牡丹汤能够通过抑制促炎症细胞因子释放、增加抗炎症细胞因子分泌，来减轻AP 的炎症损伤［26］。文林林等［27］在SAP 模型大鼠中发现，大黄牡丹汤能够以剂量依赖性方式减轻胰腺水肿、坏死，同时抑制HGMB1/RAGE/NF-κB 信号通路传导，阻断炎症级联反应，进而发挥对胰腺组织的保护作用。

2.3.3 改善胰腺微循环 潘竟宏等［28］研究发现，大黄牡丹汤灌胃能够显著提高AP 大鼠胰腺静脉毛细血管血流速度，提示大黄牡丹汤可改善胰腺毛细血管灌注，减轻胰腺水肿或缺血，改善胰腺微循环。NO 和ET-1 的动态平衡对维持血管内皮功能和微循环平衡具有重要作用。大黄牡丹汤灌肠可降低SAP患者血清ET-1水平，提高血清NO水平，调节NO/ET-1微循环平衡，从而发挥治疗作用［29］。

2.3.4 促进细胞凋亡 大黄牡丹汤可通过增加胰腺组织NO含量和iNOS活性来诱导胰腺腺泡细胞凋亡，这对改善胰腺微循环，保护血管内皮细胞，防止胰腺组织进一步损伤具有重要作用［30］。

2.4 柴芩承气汤治疗AP的作用机制 柴芩承气汤出自《急腹症方药新解》，化裁自大承气汤，方剂由忍冬藤、蒲公英、柴胡、黄芩、青香藤、金铃子、陈皮、大黄、芒硝组成。现代药理学研究表明，柴芩承气汤能够通过促进胃肠功能恢复、加快肠黏膜损伤修复、调节免疫炎症反应、促进细胞凋亡等发挥治疗作用。

2.4.1 改善胃肠功能，修复肠黏膜屏障 有研究报道，SAP 合并肠梗阻患者予柴芩承气汤治疗后血清血管活性肠肽、胃泌素水平显著下降，而血清胃动素水平显著升高，使胃肠功能得以快速恢复［31］。李峥嵘等［32］予柴芩承气汤联合西药治疗AP患者发现，肠道双歧杆菌、乳酸杆菌增多，大肠埃希菌减少，表明柴芩承气汤可通过纠正肠道菌群失调，修复肠黏膜屏障损伤。

2.4.2 调控炎症反应，提高免疫功能 付新新等［33］研究表明，柴芩承气汤可抑制AP 患者炎症因子TNF-α、IL-6、CRP 产生，提高CD4+、CD4+/CD8+，从而减轻炎症反应，增强免疫功能。NF-κB 是启动炎症反应的关键核因子。在AP模型小鼠中发现，柴芩承气汤可通过抑制NF-κB 表达并调控IL-6、TNF-α 产生，显著抑制Janus 激酶2 激活并减少信号转导与转录激活因子3磷酸化，从而改善胰腺炎症反应［34］。

2.4.3 促进细胞凋亡 柴芩承气汤能够促使AP大鼠胰腺组织线粒体细胞色素C 释放，活化下游凋亡执行蛋白Caspase-3，诱导胰腺腺泡细胞凋亡并减轻其坏死。最近研究发现，柴芩承气汤通过抑制内质网应激相关的免疫球蛋白结合蛋白、结合蛋白同源蛋白增加，上调肌醇需求酶1α表达，减轻TNF-α、IL-6诱导的HK-2细胞凋亡［35］。

2.5 清胰汤治疗AP 的作用机制 清胰汤出自《外伤科学》，方剂由柴胡、白芍、生大黄、黄芩、胡黄连、木香、芒硝组成。现代药理学研究表明，清胰汤可通过修复肠黏膜屏障、调节免疫炎症反应等发挥治疗作用。

2.5.1 修复肠黏膜屏障 二胺氧化酶、D-乳酸、内毒素是评估肠黏膜屏障功能的重要血清生物标志物，其水平升高提示机体肠道屏障功能紊乱［36］。赵文钱等［37］研究发现，复方清胰汤辅助治疗7 天可显著降低AP 患者血清二胺氧化酶、D-乳酸、内毒素水平，改善肠黏膜屏障功能。胞质紧密粘连蛋白1（ZO-1）在维持肠道屏障中起着至关重要的作用。ZO-1 失调可引起紧密连接紊乱，从而导致肠黏膜屏障破坏［38］。SAP 模型大鼠ZO-1 表达显著降低，清胰汤干预则可逆转ZO-1下调，表明清胰汤能够通过维持肠黏膜屏障的紧密连接而发挥治疗作用［39］。

2.5.2 调控炎症反应，提高免疫功能 AP 患者多伴有局部或全身炎症反应，并且其发病过程可损伤肠黏膜屏障，引起免疫细胞功能紊乱。CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+是反映机体免疫功能的常见指标，其水平异常提示机体免疫细胞功能紊乱。临床研究发现，清胰汤治疗7天后，AP患者血清CRP、TNF-α、IL-8水平下降，外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平升高，结果表明清胰汤可减轻炎症反应、提高免疫功能［37］。

2.6 其他中药复方治疗AP的作用机制 除上述中药复方外，在临床和基础研究中还常用大黄附子汤、茵陈承气汤等中药复方治疗AP。大黄附子汤最早记载于《金匮要略》，方剂由大黄、附子和细辛组成，主要通过修复肠黏膜屏障、调控炎症反应而发挥治疗作用。茵陈承气汤是在大承气汤基础上加用大剂量茵陈，方剂由茵陈、栀子、厚朴、枳实、大黄、芒硝组成，主要通过调控炎症反应而发挥治疗作用，主要用于治疗急性出血坏死性胰腺炎。

2.6.1 修复肠黏膜屏障 肠黏膜上皮细胞（IEC）结构完整是维持肠黏膜屏障功能正常的基础。如果IEC 的结构被破环，肠黏膜屏障功能随之消失。线粒体功能直接关系到IEC 的存亡，线粒体结构或功能紊乱会导致IEC 的能量代谢障碍，继而使其消化、呼吸、分泌等功能受到损害。康新等［40］研究发现，大黄附子汤灌胃给药48 h 可显著增强IEC 线粒体ATP合成酶和细胞色素C 氧化酶活性，维持IEC 及其线粒体结构，同时降低血清淀粉酶、内毒素水平，保护SAP大鼠肠黏膜屏障功能。

2.6.2 调控炎症反应 AP患者在常规治疗基础上辅以大黄附子汤治疗14天，血清炎症因子IL-22、IL-23等水平显著降低，从而减轻炎症反应，抑制AP 进展［41］。有研究发现，茵陈承气汤可抑制SAP 大鼠胰腺、肺和回肠组织中NF-κB表达，并降低血清炎症因子TNF-α、IL-10水平，从而达到治疗SAP的目的［42］。综上所述，大承气汤、大柴胡汤、大黄牡丹汤、柴芩承气汤、清胰汤等中药复方能够通过改善胃肠功能、修复肠黏膜屏障，抑制炎症反应、提高免疫功能，促进胰腺微循环，诱导胰腺腺泡细胞凋亡等发挥对AP的治疗作用，并以其多组分、多途径、多靶点相互作用，协同发挥治疗作用。但目前中药复方治疗AP的临床研究样本量较少，缺乏高质量、多中心的临床证据支持。