霍奇金淋巴瘤治疗后继发外周T细胞淋巴瘤并MDS的诊治体会（附1例报告）

罗静，李学军，周瑞莲，周建鹏，蓝梅

1 广西壮族自治区人民医院血液内科，南宁 530021；2 广西壮族自治区人民医院呼吸与危重症医学科

目前，随着治疗策略的优化，超过80%霍奇金淋巴瘤（HL）患者可达到长期缓解，但HL 患者的长期生存受远期并发症的影响较大。HL 经放化疗后有继发二次肿瘤的风险，其发病机制目前尚不明确。2022 年3 月，我们收治了1 例由经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）治疗后转化为外周T 细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）并骨髓增生异常综合征（MDS）患者，通过化疗序贯联合异基因外周血造血干细胞移植（allo-PBSCT）治疗达到完全缓解。该病例患有3种血液系统肿瘤，临床罕见，国内外鲜见报道。现将该病例的诊治过程报告如下。

1 临床资料

患者女，54 岁，因“左颈部肿物3 月余”于2019年2月22日收入院。2018年12月，患者无明显诱因下出现左侧上颈部肿物，当时无发热、盗汗、消瘦等不适主诉，未予诊治。入院后查体：两侧颈部及左侧锁骨区可触及多个肿大淋巴结，最大者位于左颈部，大小约5.5 cm × 3.0 cm，余未见明显异常。实验室检查：血尿便常规、乳酸脱氢酶、血生化、外周血细胞涂片、骨髓细胞学、流式细胞学、骨髓活检、染色体检查等均正常。EB病毒DNA载量920.0 copies/mL，血清白蛋白34 g/L，血沉38 mm/h。彩色多普勒超声检查：肝脾不大，双侧颈部、左侧锁骨上淋巴结肿大，部分未见淋巴门结构。左颈部淋巴结活检病理：淋巴结结构破坏，在淋巴细胞背景中可见大细胞增生，细胞核不规则、空泡状、一个或多个嗜酸性大核仁，可见RS细胞和爆米花样细胞，核分裂象多见。免疫组化染色：肿瘤细胞PAX-5 +，CD30 +，CD15 +，CD20 ++，CD21 -，CD3 -，Ki-67 ++。原位杂交：EBER +。入院诊断：CHL（混合细胞型）。为进一步明确诊断，入院后行PET-CT检查：两侧扁桃体肿胀，代谢增高，两侧颈部及左侧锁骨区多发病灶，代谢不均匀增高，考虑为淋巴瘤病灶。明确诊断：CHL（混合细胞型）ⅡA 期。予ABVD 方案（多柔比星、博来霉素、长春新碱、达卡巴嗪）化疗2 个疗程，复查PET-CT 提示达到部分缓解。继续ABVD 方案化疗2 个疗程，PET-CT 检查提示达到完全缓解。2019 年8 月6 日开始局部放疗。2022年3月，患者出现右侧腋窝淋巴结、左侧腹股沟淋巴结肿大，行右腋窝淋巴结切除术。病理检查结果：淋巴结结构破坏，淋巴组织增生，以中-大淋巴细胞为主，细胞核不规则，其间可见散在核仁明显的大细胞，部分细胞退变；背景可见大量反应性组织细胞及小淋巴细胞。免疫组化染色：中-大淋巴细胞LCA +，CD3 +，CD8 +，TIA1 +，EBER 部分细胞 +，CD4 -，CD5 -，CD20 -，PAX-5 -，EMA -，CD15 -，CD30 -，ALK（1A4） -，Ki-67 阳性率约70%；核仁明显的大细胞CD15 -，CD30 -，LCA -，EBER +。诊断：EBV阳性细胞毒性T细胞淋巴瘤。TCRG基因克隆性重排阳性。因疾病前后诊断不一致，再次行腹股沟淋巴结活检，结果与腋窝淋巴结病理结果回报一致。实验室检查：白细胞计数2.69 × 109/L，血红蛋白114 g/L，乳酸脱氢酶427 U/L，EB病毒DNA载量3.15 × 104copies/mL。外周血涂片未见明显异常。骨髓细胞学：粒系增生活跃，原始粒细胞占9.5%，可见巨幼样变及中毒颗粒。红系增生活跃，可见双核、母子核。骨髓活检：原始细胞增高（约5%）。流式细胞学：幼稚细胞占7.48%，表达CD117、CD34、CD38、CD13、HLA-DR，而CD7、CD33、CD10、CD19、CD56、CD9、CD15、CD14、CD16、CD123、CD64、CD4 阴性。提示幼稚细胞表型异常，偏向髓系。染色体、MDS 相关突变基因及常见融合基因检测未见异常。明确诊断：①PTCL-NOS（IPI 评分3 分中高危组，aIPI 评分高中危）；②MDS（EB-1；IPSS 评分1 分中危-1；WPSS 评分2 分中危；IPSS-R 评分4.5 分高危）；③CHL 放化疗后。距诊断HL已有37个月，予COEP（环磷酰胺、长春新碱、依托泊苷、泼尼松）方案化疗4个疗程，PET-CT提示达到部分缓解，MDS 病情评估原始粒细胞占11%。考虑患者预后差，同时MDS病情进展至EB-2，于2022 年12 月3 日予地西他滨 + VP16 + BFA 方案预处理，2022年12月13日行allo-PBSCT（子供母，半相合），移植后第14天实现粒系植入，移植后第16天实现巨核系植入。患者出院后规律复诊，目前病情处于完全缓解状态。

2 讨论

HL 是一种B 细胞来源的恶性肿瘤，发病年龄主要为15～35岁青壮年及55岁以上中老年人，绝大多数患者组织学表现为CHL。HL 在成人肿瘤中的治愈率较高，即便是晚期患者，通过治疗也能达到超过80%长期治愈率。鉴于这种良好的治疗效果，继发二次肿瘤成为影响HL 远期生存的重要原因［1］。在继发的二次肿瘤中，比较常见的为实体肿瘤，其次为治疗相关性急性白血病/骨髓增生异常综合征（t-AML/MDS）、继发性非霍奇金淋巴瘤（sNHL）［2］。一项荟萃分析纳入了9 498 例初诊HL 患者，继发二次肿瘤438 例，其中t-AML/MDS、sNHL、继发性实体肿瘤的发生率分别为0.7%、0.9%、2.9%［3］。

sNHL在HL一线治疗后继发的二次肿瘤中极为少见。一项回顾性研究纳入11 841例接受一线治疗的CHL 患者，其中175 例发生了sNHL，中位发生时间为44 个月，5 年无事件生存（EFS）率和总生存（OS）率分别为36.9%、44.2%［2］。年龄、LDH 为HL继发二次肿瘤的独立危险因素。sNHL 亚型间EFS和OS 比较差异有统计学意义，T 细胞淋巴瘤患者预后最差，5 年EFS 率和OS 率均为36.7%。SHIHAB等［4］研究发现，结节性淋巴细胞为主型、富含淋巴细胞为主型HL 治疗后sNHL 的发生风险显著增加，提示HL 不同组织学亚型的预后并不相同。惰性B 细胞sNHL 患者的死亡风险高于初诊非霍奇金淋巴瘤患者，侵袭性B 细胞sNHL 和T 细胞sNHL 患者的生存率与初诊非霍奇金淋巴瘤相当［5］。虽然大剂量化疗和ASCT 方案是许多复发性淋巴瘤患者的标准治疗方法，但鉴于sNHL 患者多为中老年患者，多数患者仍需常规化疗［6-7］。目前，HL 一线治疗后sNHL 相关的研究较少，对sNHL 的发病机制、治疗、预后仍需更多的循证医学证据。

t-AML/MDS 也是HL 一线治疗后继发的二次肿瘤中相对少见的一种，多数病例发生在首次治疗后12～36 个月，其发病率为0.9%［8］。t-AML/MDS 的发生率与年龄、发病时疾病风险及化疗方案和化疗次数有关。SCHONFELD 等［9］纳入35 511 例HL 患者，共有217 例患者转化为t-AML/MDS，其中年龄≥35 岁患者比＜35 岁患者t-AML/MDS 转化的绝对风险高。GHSG 试验结果与前者相似，t-AML/MDS 患者的中位年龄高于全部患者（43 岁vs 34 岁）。治疗前按HL 风险分组：早期有利（25%）、早期不利（34%）和晚期（41%）三组，治疗后继发t-AML/MDS的发生率分别为5%、20%、75%，说明发病时HL 风险与治疗后继发t-AML/MDS有关［9］。

HL 化疗方案、化疗次数对疾病远期发生t-AML/MDS 的影响目前研究较多。在GHSG 试验中，未接受BEACOPP 方案或接受BEACOPP 方案治疗少于4 个周期患者的累计发病率（CIR）分别为0.3%、0.7%，而接受4 个或以上BEACOPP 方案化疗患者的CIR 为1.7%［8］。MARC 等［10］研究发现，BEACOPP 方案治疗无论是OS 还是PFS 均较ABVD方案更具优势。但在7 年的随访中，BEACOPP 组死亡73 例，主要死因是继发性癌症（22 例，包括10 例t-AML/MDS）、HL 进展（21例）和毒性（16例）；ABVD组死亡93例，主要死因是HL（57例），其次是毒性（15例）和继发性癌症（8例，无t-AML/MDS）。说明一线使用BEACOPP 方案代替ABVD 方案治疗可增加t-AML/MDS 的发生率。一项临床随机对照试验纳入856 例HL 患者，随机分配到ABVD 方案或MOPP/ABV（甲基苄肼、长春新碱、丙卡嗪、泼尼松/阿霉素、博莱霉素和长春碱）方案中治疗，两种方案5年PFS、OS 相似。但在急性肺毒性、血液毒性方面，MOPP/ABV 方案较明显，而两种方案心脏毒性方面比较差异无统计学意义。在6 年的随访中，共有46例继发二次肿瘤，其中ABVD方案18例、MOPP/ABV方案28 例。ABVD 方案中继发t-AML/MDS 2 例，MOPP/ABV 方案11 例［11］。说明相较于MOPP/ABV方案，ABVD 方案无论在化疗毒性、远期二次肿瘤，尤其是继发t-AML/MDS，均优于MOPP/ABV 方案。LEONE等［12］研究发现，依托泊苷、其他拓扑异构酶Ⅱ抑制剂、烷基化剂通常在暴露后诱导t-AML/MDS，前两者的潜伏期约为2年，后者为5～8年，烷基化剂暴露后通常会诱导5 号染色体和/或7 号染色体改变，在许多情况下与MLL 基因的重排有关。在13 例发生HL 转化为t-AML/MDS 患者中，均观察到11q23易位：一种为t（1；11）（p32；q23），另一种为t（4；11）（q12；q23），这可能与拓扑异构酶Ⅱ抑制剂有关［13］。LILLINGTON等［14］在29例t-AML/MDS患者治疗前进行FISH检测，发现多数患者在诊断为t-AML/MDS时检测出复杂核型，特别是包含5号和/或7 号染色体丢失，其中有20例患者在疾病初始治疗前已存在显著差异的克隆异常细胞。因此，可在原发病治疗前进行FISH 检测，来预测哪些患者更易发生继发性疾病的风险，从而指导后续治疗，但FISH 检测相对昂贵，并不适合在所有初诊患者中开展，具有一定局限性。

由于t-AML/MDS 患者多预后不良，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是目前唯一能够潜在治愈的方法［15-16］。t-AML/MDS 患者中位OS 为7.2 个月，接受ASCT 方案的t-AML/MDS 患者在中位随访41个月后，中位OS显著延长［1］。说明发生t-AML/MDS后，通过ASCT 方案可使患者获益。LITZOW 等［17］分析了来自国际血液和骨髓移植研究中心1990 年—2004 年868 例确诊t-AML/MDS 后接受allo-HSCT 的治疗效果，发现1、5 年OS 率分别为37%、22%；多变量分析发现，4 个危险因素对DFS 和OS 有不良影响：①年龄＞35 岁；②高风险细胞遗传学；③未缓解的t-AML/MDS；④供者为亲缘HLA 部分相合或全相合非亲属供者。无这些危险因素及有1、2、3、4个危险因素患者的5 年生存率分别为50%、26%、21%、10%、4%。目前，t-AML/MDS 后序贯allo-HSCT 的大规模研究数据是来自CIBMTR 2000 年—2014 年1 531 例t-AML/MDS 患者，在接受allo-HSCT 后，5 年OS 率：t-MDS 为27%、t-AML 为25%，1 年复发率分别为39%、37%，5 年复发率分别为46%、43%，中位复发时间分别为4.6、3.9 个月［18］。虽然现代支持治疗、移植物抗宿主病预防和降低强度预处理方案已经改善了异基因移植后患者的生存结局，但并未明显改善t-AML/MDS 患者OS，移植后复发依然是治疗失败的主要原因。HSCT 后维持治疗可能有价值，如靶向药物、去甲基化药物、供体淋巴细胞输注等［19-21］。由于t-AML/MDS 患者多数在早期复发，在allo-HSCT 后立即开始预防复发可能有效。另外，是否可通过提高移植前疾病CR 率、强化治疗、移植后维持治疗来实现，未来还需更多临床研究验证。

本例患者系CHL治疗后发生PTCL-NOS并MDS转化，考虑患者初诊疾病为HL，疾病转化后患者年龄达到57 岁，联合化疗选择COEP 方案，经4 个疗程治疗达到部分缓解，MDS 病情进展至EB-2，后桥接allo-PBSCT，目前疾病达到完全缓解，随诊至今未见复发征象。

HL治疗后sNHL、t-AML/MDS是一种罕见事件，可严重影响患者预后。随着新药的不断研发及治疗方案的不断优化，尤其是单抗、免疫检查点药物的出现，对早期预后不良HL 及复发HL 患者在疗效及安全性方面均具有一定优势［22］，但对HL远期并发症的影响，包括毒性、二次肿瘤、疾病进展等，还需更多临床研究验证。另外，目前CHL 转化后的治疗尚无统一标准，该疗法在本例中获得较好的疗效，可为CHL治疗后发生PTCL-NOS 并MDS 转化的治疗提供参考。