原发性骨质疏松症相关性衰弱的发病机制和运动干预研究进展

宗小燕，莫永珍，许家仁*

1.南京医科大学护理学院，江苏 211166；2.南京医科大学附属老年医院

骨质疏松症是在骨吸收和骨形成时，当骨吸收大于骨形成时，骨密度(bone mineral density，BMD)和骨强度丢失、骨组织微结构退化，导致跌倒和脆性骨折。衰弱是与衰老有关的身体机能和生理储备减低，致使机体对外界压力的敏感性增加和抗应激能力降低的老年综合征。骨质疏松症是衰弱的独立危险因素[1]，随着衰弱程度的加重，骨质疏松症的发生率越高，老年人跌倒[2]和骨质疏松症性骨折[3]的风险也越大。当骨质疏松症病人合并衰弱时，其骨折的风险大，极大地影响了老年人的健康相关生活质量及预期寿命。虽然骨质疏松和衰弱是两种不同的疾病，但两者存在相同的病因机制，相互促进、恶性循环。目前国内外已经开始关注骨质疏松症的衰弱评估，提出应筛选和管理与衰弱相关的因素，通过跌倒限制、残疾和骨密度下降的风险来减少髋部骨折的发生[4]，尽管国际衰弱和肌肉减少症研究会议提出运动是治疗骨质疏松症和衰弱的基本方案[5]，但目前聚焦于骨质疏松和衰弱的研究仍较少，多集中在横断面领域。现对原发性骨质疏松症和衰弱共同的发病机制以及老年人骨质疏松症合并衰弱的运动处方进行综述，以期为今后制定骨质疏松症伴衰弱老年人的运动方案提供依据。

1 骨质疏松症和衰弱共同的发病机制

1.1 炎症和免疫激活

2000 年，Arron 等[6]提出骨骼免疫学，认为免疫系统与骨骼系统之间存在相互作用，并通过细胞和分子信号通路调节炎症过程。基于骨骼免疫学，Boyce 等[7]发现了核因子-κB 受体活化因子配体（RANKL）-骨保护蛋白（OPG）轴的受体激活剂，RANKL 是破骨形成的关键调节因子，在骨质疏松症的发生发展中起着不可或缺的作用。随之，有研究者于2018 年提出“免疫疏松症”，进一步阐明了免疫系统对调节骨质疏松症病人炎性骨流失的重要性[8-9]。促炎细胞因子[如白细胞介素-1 β(IL-1 β)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF-α)]可增加破骨细胞分化、上调RANKL 表达、抑制成骨细胞存活来促进骨吸收[10]。Ding 等[11]发现IL- 6是相关的炎症标志物，能够诱导骨吸收，可能是与IL-6负责破骨细胞生成和小梁骨吸收增加有关。此外，Berglundh 等[12]认为持续升高的C 反应蛋白（CRP）可能会加速骨质流失。衰弱的炎症与免疫激活机制的结果不明确，IL-6、CRP、TNF-α 和白细胞计数是衰弱的炎症和免疫标记物[13]，以IL-6 升高[14]为标志的慢性炎症通过诱导单核细胞CXCL-10 表达[15]、上调新蝶呤水平[16]或通过线粒体机制[17]直接导致衰弱的发生。此外，Puts 等[18]发现高水平CRP 会增加老年人衰弱的风险，而Liu 等[19]发现CRP 水平与衰弱相关性不明显，因此仍需进一步的大型队列研究来验证CRP 与衰弱关系。

1.2 雌激素

雌激素缺乏通过增加破骨细胞数目和活性导致骨吸收增加，同时雌激素缺乏还能减少成骨细胞数量、减低骨形成，损伤骨细胞的机械传感器功能进一步损害成骨细胞功能、促进破骨细胞形成，另外，雌激素缺乏在免疫功能方面上可诱导促炎性因子（如IL-1、IL-6、TNF-α 等）的生成，进一步加速骨破坏[20]。在男性中，雌二醇能够介导睾酮对男性骨骼的作用，因此雌激素缺乏也是老年男性持续骨质丢失的原因之一[21]。目前关于雌激素与衰弱的关系仍存在分歧，一方面，雌激素缺乏导致肌肉蛋白质的分解与合成代谢减慢，降低肌肉骨骼系统的反应能力以及对外界压力的适应能力[22]；另一方面，增加CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6 等炎症因子水平，进一步加重衰弱[23-24]。

1.3 维生素D、血清钙和甲状旁腺激素

美国内分泌学会将25(OH)D＜20 ng/mL(50 nmol/L)定义为维生素D 缺乏[25]，维生素D 通过对成骨细胞和破骨细胞的直接作用以及与非骨骼组织（如肠道、肾脏、骨骼等）的相互作用来维持骨转换。一方面1α,25-(OH)2D3激活维生素D 受体，刺激成骨细胞生成，另一方面促进抗破骨细胞因子的产生，并抑制RANKL诱导的破骨细胞发生[26]，还能和骨细胞协同调节骨骼重塑以及磷酸盐和钙稳态。但高剂量1α,25-(OH)2D3可增加大鼠破骨细胞数量，诱导骨吸收，这可能与大剂量补充维生素D导致的不良事件有关[27]。血清1,25(OH)2D是甲状旁腺激素（PTH）的负调节因子[28]，PTH 与骨量和骨代谢标志物之间存在剂量和时间依赖性[29]，即低剂量、短时间的PTH 刺激可加速骨形成，高剂量、长时间的PTH 可增加破骨细胞数量。维生素D 与衰弱之间的关系尚不明确。Tieland 等[30]发现，低水平25(OH)D和衰弱老年人的身体机能受损有关。维生素D 与衰弱之间的机制可能与以下3 种途径有关：1）维生素D 受肌肉组织中特定的维生素D 受体（VDR）调节[31]，直接影响肌肉，对移动性和日常生活活动产生影响；2）维生素D 缺乏导致继发性甲状旁腺功能亢进，PTH 与衰弱相关的机制仍不十分明朗，PTH 可通过提高蛋白质分解代谢能力、降低2 型肌纤维含量和线粒体摄氧量等途径来影响肌力，进而导致衰弱；3）维生素D 缺乏通过慢性炎症和免疫激活参与衰弱的发病机制，如增加抗炎因子水平[32]；4）维生素D 受体介导维生素D 缺乏引起氧化应激和线粒体功能障碍，并影响骨骼肌萎缩的发展[33]。

1.4 胰岛素抵抗

研究发现，当胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)≥1.62时，HOMA-IR每增加1倍，骨小梁评分降低0.11分[34]。胰岛素主要通过生长激素/胰岛素样生长因子轴（GH/IGF）[35]和胰岛素信号通路[36]影响骨形成和骨吸收。GH/IGF是骨细胞活性的关键合成代谢调节因子，胰岛素抵抗随着25(OH)D 浓度降低而增加，IGF-1 降低，促进骨转换，提高2 型糖尿病病人发生骨质疏松的风险[37]。另外，胰岛素信号通过成骨细胞中的胰岛素信号通路调节成骨细胞的骨形成[36]和破骨细胞的骨吸收[38]。在衰弱病人中，胰岛素抵抗指数每升高1 个单位，社区非糖尿病老年人衰弱的风险增加约15%，与疲劳、意外体重减轻和握力下降相关[39]。胰岛素抵抗与衰弱关联的机制尚不完全确定，由于骨骼肌中的胰岛素可以提高机体对葡萄糖的摄取，促进葡萄糖在细胞内代谢，这对维持骨骼肌的肌肉功能至关重要，因此，与年龄相关的胰岛素抵抗可能是肌肉质量减少的决定因素。此外，脂肪组织、肝脏、肌肉的慢性炎症也可诱导胰岛素抵抗[40]，促进衰弱发生。

1.5 衰老和氧化应激

导致机体衰老的氧化应激是与年龄相关的骨量丢失和骨强度下降的基本机制[41]。氧化应激通过骨代谢影响骨密度，即增加破骨形成、降低成骨细胞生成和活性、加速成骨细胞和骨细胞凋亡[42]。Vina 等[43]于2018年提出衰弱的自由基理论，认为氧化损伤与衰弱有关，与实际年龄本身无关。Deepa 等[44]的衰弱动物模型发现缺乏桐（Cu）/锌（Zn）超氧化物歧化酶（一种抗氧化酶）的Sod1KO 大鼠表现出衰弱的4 个表型特征（体重减轻、虚弱、体力活动少和疲乏）和炎症以及肌肉减少症，这与人类的衰弱密切相关。一方面，衰弱的决定因素可能是线粒体功能异常引起活性氧生成增多或腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）产生减少[45]；另一方面，有研究认为还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶产生的低度慢性炎症和超氧阴离子是老年人衰弱的主要决定因素[46]。

1.6 雄激素

性激素结合球蛋白水平随着年龄的增长而上升，通过降低睾酮和雌二醇的游离水平、增加骨重塑和骨吸收，进而在男性骨质疏松症的发病机制中起重要作用，还可以通过骨细胞、成骨细胞、破骨细胞和骨髓基质细胞中的雄激素受体(AR)直接影响骨骼健康。研究表明雄激素可通过增加成骨细胞标志物（如碱性磷酸酶[47]和骨钙素[48]）来提高成骨细胞活性；也可直接抑制破骨细胞的分化和骨吸收；或通过芳香酶转化为雌激素，从而间接作用于骨骼。在衰弱方面，Chiang 等[49]发现游离睾酮下降与衰弱和肌肉减少症风险增加有关。雄激素对衰弱的影响可能与睾酮对骨骼肌的合成代谢作用有关，如通过抑制尿素循环调节全身蛋白质代谢[50]，或 通 过 降 低 炎 症 因 子(IL-6[51]、IL -13 和TNF-α[52]等)的表达影响肌肉蛋白的合成代谢，而蛋白质代谢紊乱会增加衰弱的风险。此外，雄激素还能通过调节胰岛素和瘦素信号传导[53]以及胃饥饿素节律[54]来影响衰弱。

1.7 肠道微生物群

“肠骨”轴即肠道微生物群可通过对宿主代谢、免疫功能和激素分泌的影响来调节骨稳态[55]。一方面，肠道微生物群紊乱导致肠道通透性增加[56]，引起更多的脂多糖进入循环系统，进一步加剧肠道通透性、炎症和氧化应激[57]，短链脂肪酸（SCFA）是肠道微生物群的关键代谢产物[58]，可直接作用于骨折愈合细胞，或提高抗炎和免疫调控的效果，从而对骨愈合产生直接或间接的积极影响[59]。血清胆汁酸水平与绝经后女性的骨密度呈正相关，与β-CTX 浓度呈负相关，在骨代谢中起重要作用[60]；另一方面，Toll 样受体（TLR9）缺失改变了肠道菌群，增加CD4+T 细胞和炎症细胞因子水平（如TNF-α 和IL-1β），促进破骨细胞的形成并诱导骨丢失[61]。最后，胰岛素生长因子-1（IGF-1）[62]、甲状旁腺激素（PTH）[63]、瘦素[64]可能介导肠道微生物群对骨骼的作用。衰弱与肠道微生物群的多样性呈负相关[65]，一方面肠道微生物的变化可能通过调节慢性肠源性炎症(TNF-α、IL-6、IL1-ra 等[66])在衰弱的发病机制中发挥作用。另一方面，肠道微生物群可能通过产生活性氧来参与氧化应激导致衰弱的过程，而氧化应激也可能干扰肠道微生物群，从而加剧衰弱[67]。此外，最近的“肠肌”轴学说认为肠道菌群从线粒体功能障碍和氧化应激、免疫和炎症、胰岛素抵抗等方面影响肌肉质量和肌肉功能[68]，进而导致衰弱。

2 老年人骨质疏松症合并衰弱的运动干预

2.1 运动方式研究

2022 年，英国骨骼健康与骨质疏松症基金会[69]建议骨质疏松症病人应使用包括渐进式阻力训练、平衡训练、背部伸肌强化、核心稳定器、心血管调节以及刺激骨骼的冲击力或地面反作用力的结构化运动，2019年国际衰弱和肌肉减少症研究会议指南[70]推荐老年衰弱病人进行以抗阻训练为基础、联合有氧和平衡训练在内的多组分运动，目前提倡骨质疏松症伴衰弱的老年人应实施联合抗阻、有氧、平衡和柔韧性训练在内的多组分运动以增加骨密度，改善力量和平衡功能，降低跌倒风险，预防髋部骨折[4]。Zhang 等[71]经荟萃分析发现运动可改善骨质疏松症或骨质减少症病人的骨密度，运动效果因运动类型和骨密度部位而异，身心运动可能是增加腰椎和股骨颈骨密度的最佳运动方式，而阻力运动最有可能提高全髋骨密度。Sun 等[72]荟萃分析的结果表明体育锻炼是老年衰弱病人最有效的非药物干预方式，其中阻力训练最能改善病人的衰弱状态。Linhares 等[73]发现多组分训练（包含力量、有氧、平衡、柔韧性和/或功能性体能训练中的2～4 种方式）能够改善老年骨质疏松症女性的力量、柔韧性、生活质量、骨密度、平衡和功能性体适能，并降低跌倒风险。Weng 等[74]发现力量训练联合其他运动方式能够改善衰弱老年人的肌肉力量和躯体功能。Sadjapong 等[75]发现多组分运动（阻力、有氧和平衡运动）可逆转社区老年衰弱病人的衰弱状态，同时改善躯体功能和炎症状态。

2.2 运动频率和时间

骨重建周期包括骨吸收、形成和矿化，需要3～4个月，美国运动医学会建议进行至少6～8 个月的运动来观察骨密度的变化[76]。Stanghelle 等[77]发现12 周、2 次/周、每次60 min 的多组分运动计划能提高骨质疏松症老年女性病人的肌肉力量和平衡功能，减少对跌倒的恐惧，但不能提高步速和生活质量。Linhares等[73]经荟萃分析认为骨质疏松症老年人应进行平均27.2 周、每周2.6 次、每次45 min 的多组分训练来改善骨密度和生活质量。美国卫生与公众服务部[78]认为联合平衡训练、肌肉强化练习（每周至少2 d）和至少中等强度有氧运动（每周至少3 次，每次30～45 min，持续3～5 个月）的多组分运动，改善衰弱老年人的功能的效果最佳。Li 等[79]系统评价发现持续3 个月、每周2 次或3 次、每次60 min 的多组分运动能够改善社区老年人的衰弱状态和身体表现。Silva 等[80]建议衰弱老年人进行至少24 周、每周至少3 次、每次60 min 的多组分运动以预防或延缓衰弱，提高生活质量。因此建议对于骨质疏松症伴衰弱的老年人应进行至少3 个月的多组分运动来改善其衰弱状态或至少6 个月的联合运动来提高病人的骨密度和生活质量。

2.3 运动强度

老年人运动强度的衡量方法主要有最大心率、最大重复次数（repetition maximum，RM）、RPE 主观疲劳感知评估量表（Borg Rating of Perceived Exertion Scale，Borg RPE）。RPE 主观疲劳感知评估量表）。ESSA（Exercise and Sports Science Australia）建议骨质疏松症病人应进行高强度（80%～85% 1RM，Borg RPE≥16分）抗阻运动，即使是伴衰弱的病人也应在监督下完成[81]。Watson 等[82]发现有监督的高强度阻力和冲击运动——HiRIT（1 组重复5 次，＞80%～85%1 RM，Borg RPE≥16 分）在骨质疏松症老年人中的耐受性好，能够改善其骨密度和躯体功能。Zhang 等[83]发现居家中等强度（3 组,重复15 次，Borg RPE 12～13 分）抗阻训练能够改善骨质疏松症老年人的躯体功能和生活质量。Lai等[84]发现中等强度（3 组,重复10～15 次，Borg RPE 11～13 分）的下肢阻力训练可以改善衰弱前期老年人的肌肉力量、身体素质和新陈代谢。Sullivan 等[85]发现高强度渐进式阻力训练（3 组,重复8 次，80% 1 RM）耐受性良好，适用于非常衰弱的老年病人，相较低强度阻力运动（3 组,重复8 次，20% 1 RM）更可以改善肌肉力量。美国国家运动医学会推荐老年人每周至少进行150 min 中等强 度(5 次/周，每次30 min)或60 min 高强度(3 d/周，每次20 min)的有氧运动[86]。中高强度的有氧运动有利于改善有氧能力[87]，尤其是高强度有氧训练有助于改善骨密度[88]。研究表明高强度间歇训练（high-intensity interval training,85%～95%最大心率，间隔1～4 min）较中高强度的有氧运动更能改善心肺功能、衰弱状态[89-90]和糖尿病大鼠的骨量[91]。当老年人合并心律失常、使用β 受体阻滞剂或功能性起搏器等无法准确测量心率时，常使用Borg RPE 评估有氧运动的心率，通常Borg RPE 在12～14 分（中等强度）时病人的耐受性较好[87]。

2.4 运动进阶

骨质疏松症合并衰弱的老年人共病多、功能差、跌倒和骨折风险高，理疗师应根据病人的生理状态和运动感知，逐渐进阶练习的数量、强度和复杂性，促进运动安全和效益最大化。在抗阻训练中，当感觉举起负荷不再困难时即可增加困难程度以确保持续、最佳的适应力[87]，ESSA[81]和国际衰弱和肌肉减少症研究会议（International Conference of Frailty and Sarcopenia Research，ICFSR）建议病人在运动前4 d 的运动强度应相当于50%、60%、70%和80% 1RM，逐渐刺激肌肉肥大，此外，ICFSR 建议从1 组或2 组逐步过渡到2组或3 组，从3 个或4 个练习逐步增加到6～10 个练习[87]。Arnold 等[92]的随机对照试验建议骨质疏松症老年人的运动强度先逐渐增加重复次数[(5～10）次～（20～25)次] ，再增加阻力(每次0.5～1.0 kg)。Zhang等[83]建议骨质疏松症老年人居家运动的强度可从Borg RPE≤11 分逐渐增加到12～13 分。Hangelbroek等[93]建议衰弱老年人在运动时可从50% 1RM，10～15次/组开始，逐步增加至75% 1RM，8～10 次/组，期间每4 周重复评估1 RM，调整训练强度。在有氧训练时应逐渐增加运动时间（5～10 min/d 至15～30 min/d）、负重、速度和阻力，注意避免发生心脏负荷增加、关节炎改变或脆性骨折等[87]。当在安全环境下进行平衡训练且不会发生跌倒时即可练习下一个更具挑战性的平衡姿势[87]，如从坐位平衡、静态平衡逐渐过渡到动态平衡，通过改变支撑物（面积、稳定性和重心高度）和闭眼练习等增加难度，动态平衡训练阶段可通过双任务或多任务增加训练难度，也可在日常生活和工作中练习保持躯干稳定[94-95]。

2.5 运动安全性

原则上，任何运动锻炼计划都应由经过认证的、具有老年脆性骨骼经验的专业人员制定和监督[69]，在开始新的运动之前应对病人的全身情况进行充分评估，有骨折史的老年人还应关注其骨折数量及症状[96]，最大限度保证安全，避免潜在不良事件的发生，如跌倒损伤、腰椎骨折、人工髋关节脱位和疼痛等[81]。骨质疏松症伴衰弱的老年人多肌肉减少、步态和平衡功能受损，因此在有氧/步态训练之前应先进行肌肉强化和平衡运动以避免跌倒。所有骨质疏松症病人都应避免脊柱过度前屈和大幅扭转[97]，防止脊柱和下肢末端压力增加，导致脆性骨折，相同肌群的两次阻力训练之间应至少休息1 d，有利于肌肉充分修复，避免肌肉损伤[87]。当运动过程出现轻度运动疲劳（如动作缓慢、肌肉酸痛），可在运动后及时对酸痛部位肌肉充分按摩、拉伸放松和充分休息，并且及时报告医生，调整运动剂量和强度，避免长时间运动疲劳而导致运动损伤；当在运动过程中出现严重运动疲劳（如关节痛、心悸、头痛、胸痛、心悸、恶心、呕吐等）和运动损伤（如皮肤擦伤、肌肉拉伤、关节扭伤等）应立即停止运动，并立即就医[77,98-99]。当病人合并共病时应遵循以下注意事项[81]：伴椎体骨折的病人应加强背部肌肉和姿势控制练习；伴老年性骨关节炎疼痛的病人可在疼痛相对较轻时选择在关节无痛范围内进行低中等强度的冲击运动和中高强度、低重复、短时间的抗阻训练；伴心肺疾病的病人在运动中避免屏气以及Valsalva 动作，以不引起心绞痛、心肌缺血或呼吸困难为准。此外，衰弱老年人多合并身体残疾、平衡障碍、神经肌肉疾病、视力障碍、心血管疾病、尿失禁、跌倒史、药物治疗、营养障碍和认知障碍等高跌倒风险因素，应及时给予多学科干预，积极采取预防跌倒策略,包括摄入足够的维生素D、体育锻炼和有关家庭跌倒风险的教育等（如低照明、过道障碍物、地面湿滑和浴室缺乏安全辅助设备等）以降低老年人创伤性跌倒的风险，避免发生髋部骨折等严重不良事件[88]。

2.6 运动依从性

运动依从性与运动效益直接相关，Baert 等[100]通过质性研究发现健康改善、社交、习惯、感觉良好和接受医生的建议是老年人运动依从性的促进因素,疼痛、害怕跌倒、恶劣天气、缺乏兴趣和照顾生病的伴侣是运动的障碍因素，此外，疾病本身造成的疲乏和肌无力也可能是老年人运动的阻碍因素。Angulo 等[94]建议采取以下方式提高运动依从性：1）在计划开始之前向老年人明确运动细节；2）告知老年人运动方式以及可能带来的风险和益处；3）注意老年人的偏好和接受程度；4）建立良好的训练氛围；5）密切监测运动的正确性。Zhang 等[83]通过微信、运动监测日记监督受试者的居家运动行为，12 周后依从性为85.29%。Tosi 等[101]采用面对面和电话指导，并指导参与者通过生活方式整合将运动纳入日常生活活动来促进锻炼，16 周后参与者的依从性为82%。Stineman 等[102]对年长和衰弱的老年人进行调查后制定团体结合家庭运动计划，通过提供设备支持、根据参与者实际情况设定个性化锻炼目标、分发书面和电子教学材料、记录锻炼日志并电话监督、定期家访（安全检查和技术支持）、提供交通补贴、在团体运动中增加社交课程等方式促进参与者的运动依从性，24 周后运动组的依从性为90.2%。

3 小结

骨质疏松症和衰弱通过炎症与免疫激活、雌激素、维生素D、血清钙和甲状旁腺激素、胰岛素抵抗、衰老和氧化应激、雄激素和肠道微生物群相互关联、相互影响。目前骨质疏松症和衰弱的研究尚处于描述性研究阶段，虽然运动能够让骨质疏松症和衰弱的老年人获益，但仍不确定哪种运动特征获益最大，今后仍需开展更多高质量的研究来探索最有效的运动方式、频率、时间和强度来改善骨质疏松症伴衰弱老年人的运动功能，因此，需要构建一套具有科学性、可行性和可接受性的运动方案来改善该人群衰弱状态和骨密度，减少跌倒和骨折风险。