先天性舌体发育不良(非综合征型)1 例报道及文献回顾

周桂龙 张浚睿 马秦 王艳

1. 721004宝鸡, 联勤保障部队第987医院口腔科; 2. 口颌系统重建与再生全国重点实验室,国家口腔疾病临床医学研究中心,陕西省口腔疾病临床医学研究中心,空军军医大学第三附属医院颌面整形科, 3. 创伤正颌外科; 4. 联勤保障部队第987医院急诊医学科

先天性舌体发育不良是临床工作中极为罕见疾病,其致畸因素不详,但通常认为是由于在胚胎生长发育过程中,第一鳃弓衍化生长发育不全,在第4～8 周时舌发生发育过程中断而造成畸形,可同时发生并指畸形[1]。当前国内关于该疾病的文献报道相对较少,均为个案报道型文献[2-6]。联勤保障部队第987医院口腔科近期发现1例先天性舌体发育不良患儿的罕见病例,对此疾病进行文献回顾,以供大家参考。

1 资料与方法

1.1 现病史

患者, 男, 5 岁。头胎顺产,其父口述患儿出生时发育基本正常,体重与同龄新生儿无异。喂养时发现患儿口中无舌,遂至当地医院就诊,考虑患儿存活率较低,建议放弃治疗。后患儿被父母带至家中以滴管喂食, 1 岁后改汤勺喂养。喂食期间,患儿吞咽功能正常,未出现窒息或呛咳。 5 年来,患儿智力及发育基本正常,睡眠时出现打鼾症状。家长考虑患儿无法正常发音,遂至我院门诊就诊。

1.2 既往史

其母妊娠期从未接触射电辐射及致畸化学物质,无病毒感染史。

1.3 专科检查

患儿颅、颌面部上2/3发育基本正常，下颌骨发育不足，呈“马蹄形”，颏部略后缩。下颌乳牙列拥挤，71、81先天缺失，多颗乳牙龋坏，腭盖高拱，腭咽部窄小，无腭裂，悬雍垂发育正常。口底黏膜隆起，舌下肉阜黏膜质软，颜色正常。舌动度评估：无伸舌时，舌体后缩于咽腔；嘱前伸运动时，固有口腔内可见2/3舌体，舌尖未见分叉，舌体左右、上下运动正常。触诊：质软，体积较同龄正常儿童偏小。吞咽功能评估：嘱吞咽时，见患儿头部前伸，口底肌肉抬高。味觉功能评估：甜、苦、酸、咸等味觉刺激正常。语音功能评估：嘱发音时，患儿发“zhi、 chi、 shi”等翘舌音不清晰。

1.4 体格检查

临床评估患儿智力发育基本正常,思维正常,与同龄儿童无异。全身体健,四肢及其他骨骼发育基本正常。

1.5 家族史

父母间为非近亲婚配,且三代以内无同类或其他畸形特征的幼儿生育史,其余子女(1男1女)未见相同症状。

1.6 诊断

先天性舌体发育不良(非综合征型)。

图1 患儿颅面形态(正、仰、侧面照)

图2 患儿咬合、 口内发育情况

2 鉴别诊断

2.1 先天性舌体发育不良(综合征型)

又称先天性无舌、无指(趾)畸形综合征(Aglossia-Adactylia's syndrome),该病因不明,大多数学者认为不属于遗传病,考虑胚胎在4～8 周时受到病毒、化学、药物、物理等致畸因素作用后舌体发育中断所致[7]。临床表现:大部分病例舌体完全或部分缺损,少部分病例可在口腔后部见发育不全的舌体,语言大多无障碍,腭盖高拱,嘴尖而窄,似鸟嘴,下颌尖窄,下颌骨发育不全,下颌下腺和舌下腺肥大,智力正常,染色体检查正常[7];该病常伴有其他畸形:缺指(趾)、四肢发育障碍,内脏可见移位或右位心[8]。

2.2 Richer-Hanhart综合征[9]

患儿舌体完整而智力低下,且伴下颌骨发育不全。学龄期以后出现局限性团块状的足掌和手掌角化加重, 20～40 岁后,该症状可使病人无法行走,亦可出现双侧疤疹样角膜上皮营养不良,伴发严重畏光、眼轮匝肌痉挛等症状,但角膜感觉正常。

2.3 Moebius氏综合征[10]

又称先天性外展神经和面神经麻痹综合征。患者两侧外展神经和面神经瘫痪,多见于男性。两侧受累程度可能不同,部分只累及一侧。一侧受累者的一侧面神经核下瘫,合并蹼指、指骨少节,双眼外直肌瘫痪,双眼呈内收位,双眼垂直运动正常。双侧眼球不能向左右侧运动,指(趾)细长呈蜘蛛状,或有多指(趾),并指(趾)、指(趾)缺少,趾间粘连。胸、颈、臂、唇和舌部肌肉可有萎缩或发育不全,其他颅神经如Ⅲ、 Ⅴ、 Ⅹ、 Ⅺ、 Ⅻ均可受累。患者脑神经发育异常,智力迟钝,但舌体发育正常。

2.4 Melkersson-rosenthal综合征(melkersson-rosenthal syndrome)又称面瘫—面肿—舌襞综合征[11]

是一种较为罕见的神经、皮肤黏膜疾病。临床上以复发性口唇面肿胀、复发性面瘫及先天性皱襞舌为三大特征。唇面部水肿、周围性面瘫、皱襞舌,可能伴发三叉神经痛,严重时可有角膜炎、风湿性关节炎等。皱襞舌可见于30%～80%的患者中,多为先天性,可能与遗传因素有关。舌体出现类似“舌炎”症状,舌体较厚大,有明显裂纹或高低不平的皱襞,状如阴囊皮肤。

3 文献回顾

先天性舌体发育不良最早在1719 年被Jussicu发现,该病患者同时伴指(趾)缺少和(或)颜面、心血管畸形、内脏转位等;Rosentha在1932 年再次发现该病,并将其当做独立疾病[12]。

完整的舌体由黏膜层、固有层及肌层组成,它由舌神经及舌下神经支配舌体运动和感觉,并参与咀嚼、吮吸和吞咽及辅助发音等[13]。舌体发育异常往往会造成患者出现口内无舌、舌体发育不良(小舌)、舌裂、巨舌症等严重先天性舌体发育异常疾病[14]。

3.1 正常舌体发育过程

舌体是由鳃弓腹内侧部的间充质增生并向口腔隆起形成。发育自第1～3鳃弓(branchial arches, BAs)形成的隆起[14-15]。在胚胎期第4 周末,第1对腮弓腹内侧部的间充质增生从而形成3 个隆起。咽底中央有一个成三角形的隆起称奇结节;在其前方两侧边缘各发生一个较大的突起膨胀, 形成侧舌突。第11.5 天,侧舌突生长迅速,越过奇结节,在中线融合进而发育成舌前2/3,即舌体。舌后1/3即舌根,由第2、 3、 4对鳃弓腹内侧部间充质增生融合而成。在舌体与舌根之间留有一“V”沟,称界沟,沟顶点即为舌盲孔,标志着甲状舌管退化。舌部肌肉由肌原祖细胞迁移至舌突分化形成[14-15]。

3.2 舌体发育的细胞来源及其调控因子

舌体发育细胞来源广泛。其中,颅面神经嵴细胞(cranial neural crest cells, CNCC)分化成舌体的结缔组织和血管;肌原祖细胞分化形成了舌肌细胞,舌背黏膜则由多层上皮细胞所分化而成[16]。有研究发现,肌原细胞迁移过程与编码肝细胞生因子受体蛋白的原癌基因(protooncogenethat encodes a protein known as hepatocyte growth factor receptor, c-met)密切关联,该基因参与调节肌原细胞分化成舌体的过程[17], c-met基因突变会导致舌体发育异常[18]。

李艳等[16]研究发现参与调控舌体发育的基因有Pax3/Pax7、Dlx基因家族、转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)家族,同时Shh与Wnt等信号通路亦参与调控。其中,Dlx(distal-less homeobox)基因表达了颅面神经嵴细胞和鳃弓内背腹及远近的极性信息[14-16]。 Heude等[19]研究亦表明,敲除Dlx基,小鼠颏舌肌发育异常,且发现舌内附肌肉发育减少、组织排列紊乱。骨骼肌的形成与Pax3基因的调节作用关系密切[20]。 Zhu等[21]研究证实Pax7基因参与舌体肌肉发育过程的调控。Barron等[22]发现转录因子Hand2(heart and neural crest derivatives expressed2)调控第一鳃弓的发育,敲除该基因后, 侧舌隆突无法正常发育, 可导致无舌畸形。Parada等[23]在研究中使用Wnt1-Cre特异敲除TGF-β通路成分后发现舌体发育异常。Iwata等[24]发现,当TGF-β受体2(TGF-β receptor 2, Tgfbr2)基因在颅颌面神经嵴细胞中表达缺失时会导致小舌畸形。Shh(Sonic Hedgehog)基因是机体发育过程中必不可少的信号通路,该信号参与胚胎发育、机体器官组织形成, 与神经系统发育[25]、头面部发育[26-27]有关,该信号通路的异常会引起下颌畸形, 甚至舌体发育缺陷[28-29]。Liu等[30]研究表明,在舌早期发育过程中,味蕾的形成主要取决于Wnt/β-catenin信号通路的重要调控功能, 在敲除Wnt5a基因后将会产生小舌畸形。李艳等[16]和Li等[31]发现 Islet1是上皮细胞中β-catenin信号通路的上游调控因子,经由Wnt信号通路调节,舌上皮细胞中的Islet1可以控制Shh的表达。 Islet1基因突变也可以造成下颌发育出现严重问题。

3.3 先天性舌体发育不良患儿的治疗与管理

目前临床上针对该类疾病并无特别有效治疗方法。然而,无创性干预措施可以为改善患儿生活质量提供有效帮助。

3.3.1 改变喂养方式,提升生活质量 该类患儿通过口底肌肉代偿,抬高口底肌群,从而形成吮吸功能。同时,由于舌体缺如,外侧唇颊肌收缩正常,使内外肌力无法平衡[13]。因此,应教导患儿家长正确的喂养方式,以促进颌骨的正常发育。建议在0～3 月龄时,将普通奶瓶的出奶孔增大至2 mm左右,或使用可挤压式软体奶瓶辅助,以利于患儿吸吮,在3～6 月龄时,考虑患儿营养需求,需增加辅食:米粉、面糊等,由于食物的流动性改变,需换用直径扩大至4～5 mm的奶嘴,以利于患儿进食。 6 月龄以后,考虑患儿逐渐长大,辅食性状越来越稠密,可考虑辅以汤匙喂养。喂养过程应由少变多,并注意营养平衡。

3.3.2 推广致病机制认识,完善预防体系 罕见病,又称“孤儿病”[32]。当前临床工作中,尚未发现舌体发育不良的家族遗传倾向,对于该类疾病的有效治疗措施缺少。本研究通过查阅相关文献后认为,舌体发育不良可能是由于母体孕期存在环境暴露因素,导致舌体发育信号转导中断,从而引起该疾病的发生,如辐射照射、营养不良或不良生活习惯等[33]。Maldonado等[34]研究证实:小鼠母体中缺乏叶酸会造成后代子鼠的舌体发育受损。因此,建议在孕期避免接触相关致畸因素,补充叶酸,以预防该类疾病的发生。

3.3.3 建档随访,提倡序列治疗 综合序列治疗需贯穿患儿的整个成长周期。笔者建议,应建立随访记录档案,根据患儿不同发育阶段,提供针对性指导。嘱咐患儿家长定期复诊,督促练习正确的发音习惯,教导其正确的发音方法:元音、辅音等;加强语言训练:练习儿歌、绕口令等;及时纠正不良代偿习惯,鼓励患儿做伸舌、鼓气运动,以促进下颌骨发育,减轻畸形程度;加强口腔卫生健康宣教,指导患儿正确的口腔卫生维护方法;同时应加强对患儿的心理照顾,帮助其树立信心,这是取得患儿配合的重要方面。

笔者建议,关注可能出现的阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合症(obstructive sleep apnoea-hypopnoea syndrome, OSAHS),及时采取干预措施。如在患儿发育早期采用扩弓、牵引等方式进行正畸干预。翟财红等[35]在浙江省发现1 例女性患儿，建议通过正畸正颌联合治疗的方法辅助下颌骨发育。 Ren等[36]报道1 例7 岁男童无舌畸形的手术治疗，通过在数字化辅助设计下使用牵张成骨技术修复下颌骨畸形，效果良好。

3.3.4 密切关注心理健康,提高社会交往能力 患儿出生时的缺陷必然引起家属的焦虑情绪。由于该类疾病罕见,医患双方对于该病的认知有限,且治疗的长期性和复杂性是医患双方在配合过程中共同面对的难题。笔者认为,应及时提供心理卫生干预,加强社会对该病的认知教育,鼓励患儿与同龄儿童交往,使其心理与生理一起健康成长。

4 总 结

对先天性舌体发育不良的治疗应是一个具体、连续、系统、动态的过程,但当前临床针对该病的有效治疗措施十分有限,这一高难度课题值得大家研究和关注。根据目前诊疗水平,建议从患儿出生至发育成年,根据其不同生长发育阶段,制定个性化、序列、整体治疗方案,并提出了4 点无创治疗干预的建议以供大家参考。希望通过以上内容提升医患双方对于该疾病的认识,以期提高患儿的生活质量,并为颌面外科医生研究先天性舌体发育不良提供一定帮助。