肥胖与银屑病关系的研究进展

聂君儿, 欧阳东成, 谢琴, 杨细飞

1.南方医科大学公共卫生学院,广东 广州 510515;2.广东岭南职业技术学院,广东 广州 510640;3.广州华夏职业学院,广东 广州 510935; 4.深圳市疾病预防控制中心深圳市现代毒理学重点实验室,深圳市卫生毒理学医学重点学科,广东 深圳 518020

肥胖是一种由于身体脂肪异常累积导致体质量过度增加的慢性内分泌代谢性疾病。肥胖患者主要以脂肪细胞堆积为主,而脂肪细胞以三酰甘油酯的形式储存在脂质中,能量密度高,从而造成肥胖而臃肿的体形。而且,肥胖与心血管疾病、骨关节炎、肝胆疾病、心理疾病、神经系统疾病和免疫系统疾病等密切相关[1]。肥胖被认为是一个严重的公共卫生问题,也是多种疾病发展的危险因素之一,如银屑病、2型糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化等,都与肥胖有关[2]。

银屑病是一种常见的以角质形成细胞过度增生、炎症细胞浸润和血管内皮细胞增生为主要病理改变的多基因遗传背景下的自身免疫性疾病。银屑病的发病机制主要是免疫紊乱导致促炎因子增加,例如T淋巴细胞增殖活化后导致过量的促炎因子(IL-6、IL-12、IL-23、IL-17、TNF-α、IFN-γ等)产生,主要临床表现为鳞屑性红斑或斑块性皮损,临床分型主要包括寻常型银屑病(占99%以上)、关节病型银屑病、脓疱型银屑病、斑块型银屑病,好发于青壮年,影响全世界约2%的人口[3]。

肥胖与银屑病之间存在密切关系。在肥胖合并银屑病患者身上可见足底角化、蜂窝组织炎、毛发角化、汗腺炎、皮肤感染等症状[4]。越来越多的证据表明肥胖是银屑病发病的相关因素之一。有研究表明肥胖与银屑病之间可能存在密切联系：①银屑病患病率随着体质量指数(body mass index,BMI)的增加而增加;②银屑病严重程度和BMI密切相关[5]。因此,本文从流行病学、人体测量指标、微生物群、饮食、促炎因子、治疗等多角度综述肥胖与银屑病之间可能存在的联系。

1 肥胖与银屑病的流行病学

流行病学证据表明,在过去50年里肥胖患病率的升高与银屑病的流行病学行为相关[6]。与西方国家相比,亚洲国家肥胖率明显较低,肥胖率范围是4%～7%;在一些中东、北非和大洋洲国家,肥胖流行率已超过成人人口的50%,而欧洲国家的肥胖流行率约为20%[7]。尽管肥胖在一些发达国家(尤其是欧美国家)流行趋势增加,然而目前在许多发展中国家也是如此[8]。 目前银屑病流行的有1.25亿人口[9],并且,从1970年到2000年,银屑病发病率增加两倍[10]。根据2010—2017年的统计数据来看,全球银屑病患病率约为2%[3]。肥胖与银屑病给患者的生活及社会经济带来极大影响。

2 肥胖与银屑病的人体测量指标

肥胖与银屑病患病风险随着BMI的增加而增加。Norden等[11]对美国各州150万例银屑病患者进行了为期11年的随访,结果显示不同的BMI类别银屑病发病率的统计存在显著差异,体质量正常的银屑病患者患病率为9.5%,超重患者银屑病患病率为11.9%;其中肥胖患者分为Ⅰ级、Ⅱ级和Ⅲ级肥胖;Ⅰ级肥胖患者银屑病患病率为14.2%,Ⅱ～Ⅲ级肥胖患者银屑病患病率为17.4%,提示体质量指数增加与银屑病发展密切相关。

Setty等[12]对78 626例女性进行前瞻性纵向研究,每两年进行一次对照,经过14年的随访,发现银屑病患者的BMI、腰围和臀围的统计存在显著差异,证实肥胖与银屑病密切相关。Castaldo等[13]观察到肥胖患者伴随着BMI指数下降时,银屑病面积和严重程度指数(psoriasis area and severity index,PASI)分数降低50%～75%,提示体质量减轻有利于改善银屑病。

肥胖与银屑病病情程度随着BMI的增加而增加,而肥胖会影响银屑病患者药物的药代动力学和药效学,使治疗反应大大降低。研究表明肥胖与银屑病之间存在双向关系,两者通过促炎因子(IL-6、IL-12、IL-23、IL-17、TNF-α、IFN-γ等)密切联系在一起[14]。与肥胖相关的银屑病,是通过肥胖患者脂肪组织产生的脂肪因子和银屑病自身产生的促炎因子发挥作用导致胰岛素抵抗、代谢综合征和心血管疾病的发展[15](图1)。肥胖在多种疾病相关并发症发展过程中起着重要影响作用,是导致银屑病、黑棘皮病、痤疮、多汗症、特应性皮炎等皮肤病发生的危险因素之一[16]。

图1 肥胖与银屑病之间的关系

肥胖与银屑病的发病机制尚未完全阐明,但其与多种环境相互作用,如饮食、情绪、应激、压力等,从而增加肥胖与银屑病的发病风险[16](图2)。肥胖与银屑病的形成进而使患者产生自卑心理,导致精神疾病。又因应激、压力增大而暴饮暴食从而引起超重、肥胖,加剧肥胖与银屑病的发生发展。

图2 肥胖与银屑病的环境因素

3 肥胖与银屑病的微生物群

肥胖与银屑病的微生物群脆弱,容易导致紊乱。两者的一个关键特征是菌群失调,当微生物发生菌群失调与紊乱时,如细菌易位、菌群失调、益生菌紊乱,导致肥胖与银屑病[17]。Lv等[18]探索了肠道微生物群与肥胖之间的联系,表明微生物群菌落多样性随着BMI的增加而减少。Barengolts等[19]在41例肥胖的非裔美国男性队列中研究了微生物群生物标志物之间的关联,发现微生物群菌落组成和相关因素与肥胖有很大的影响。研究显示,来自肥胖小鼠肠道微生物群的16S rRNA基因表达异常,显示微生物群特别是拟杆菌与厚壁菌在肠道菌群的比例增加,揭示微生物群紊乱加重[20-21]。另一方面,由于微生物菌群失调,肥胖会改变肠细胞连接处的蛋白质结构,增加肠道表面的通透性以及细菌脂多糖的吸收导致促炎因子释放、C反应蛋白释放,从而加重肥胖与银屑病患者的炎症反应[22]。

4 肥胖与银屑病的高脂饮食

肥胖是一种炎症状态,其中肥大脂肪细胞、活化的前脂肪细胞和浸润的免疫细胞都有助于增加脂肪因子和全身游离脂肪酸的水平[23]。脂肪组织中有许多促炎因子(如IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α)被称为脂肪因子。脂肪因子水平异常表达常与银屑病发生发展密切相关。Zhou等[24]研究发现高脂饮食会引起IL-1、IL-6、TNF-α升高,促进银屑病的发生发展。高脂饮食会破坏肠道上皮细胞完整性以及启动脂肪因子的产生,影响肥胖与银屑病患者的严重程度、病程。Genser等[25]在122例患者的队列研究中,结合体内试验和体外研究分析高脂饮食对患者空肠上皮屏障功能判断,发现正常体质量者空肠上皮变化没有影响,而肥胖与银屑病患者空肠上皮严重破坏,提示高脂饮食与肥胖及银屑病密切相关。一项对咪喹莫特诱导的小鼠模型的研究发现,高脂饮食通过活化T细胞产生IL-17,尤其是影响肠道通透性,能够激活单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞过度增殖,甚至诱导角质形成细胞活化加重银屑病发展[26]。在咪喹莫特诱导的小鼠模型中,银屑病小鼠皮损加剧时,提供高脂肪饮食会增加IL-17的表达,促进IL-17分泌过多诱导角质形成细胞活化,导致银屑病皮损加剧[27]。尽管目前尚不清楚高脂饮食与肥胖及银屑病的具体作用机制,但避免高脂饮食对改善肥胖与银屑病有利。

5 肥胖与银屑病的促炎因子

研究证明促炎因子(IL-6、TNF-α)是影响脂肪沉积、脂质代谢障碍的主要因素[28]。脂肪组织、免疫系统被刺激后诱导产生促炎因子,活化T细胞产生IL-17,导致炎症、细胞增生、血管生成或组织损害。当免疫系统受到病原体入侵后,肥胖与银屑病患者脂肪因子通过脂肪组织扩张和功能障碍被激活,作用于细胞内稳态并导致代谢性疾病发展;脂肪组织中脂肪因子被激活导致肥胖与银屑病患者体内的促炎因子发生改变[29]。Zhao等[30]研究发现高脂饮食引起肥胖与银屑病患者脂肪组织的坏死和功能失调,提示肥胖与银屑病患者的促炎因子与脂肪因子有密切的关系。肥胖与银屑病患者体内T淋巴细胞产生IL-17,从而诱发角质形成细胞中的趋化因子发生炎症反应,这一过程发生在内分泌器官的白色脂肪组织中,并且伴随着血管内皮增生、角质细胞增生、组织损害[9](图3)。也有研究表明脂肪因子功能失调会活化促炎因子进入血液循环引起银屑病炎症发展,造成组织损害,从而形成一个恶性循环[31]。由此可见,促炎因子与肥胖及银屑病发展密切相关。

图3 肥胖与银屑病的炎症机制

促炎因子的释放、脂肪细胞因子的分泌、肠道微生物群菌群失调、氧化应激状态被激活、内质网应激等在肥胖与银屑病患者中发挥着重要作用[32]。代谢性疾病如肥胖、高脂血症、动脉粥样硬化等与银屑病的发展密切相关[33]。有研究在肥胖与银屑病患者的血清和皮损中发现TNF-α,而正常人皮肤中却没有TNF-α;另外,TNF-α也在脂肪细胞中被检测到,TNF-α的异常导致血液中游离脂肪酸和甘油三酯的浓度增加,这可能导致高脂血症、动脉粥样硬化的发展[34]。

6 肥胖与银屑病的治疗方案

6.1 调整饮食习惯

调整饮食习惯作为肥胖与银屑病治疗的重要手段,可改善肥胖与银屑病患者的疾病症状,如低热量饮食、地中海式饮食以及无麸质饮食可能对肥胖与银屑病患者有益[35]。对于低热量饮食困难患者可选择间歇性禁食;对于不能维持低热量饮食和间歇性禁食的患者,可选择以水果、蔬菜、谷物以及橄榄油为主的地中海式饮食。对于肥胖与银屑病合并乳糜泻的患者可选择无麸质饮食,例如不含麸质的面包、面条等;同时建议肥胖与银屑病患者不要摄入过量的脂肪和糖类,选择健康的饮食方案有助于改善肥胖与银屑病症状。

6.2 改变生活方式

研究表明肥胖的根本原因在于热量摄入过多和体力活动过少导致的能量失衡。因此,体力活动的改变与肥胖发展密切相关。研究表明适度体力活动可以降低促炎细胞因子表达水平从而减轻慢性炎症[36]。因此,可通过改变生活方式,如避免抽烟、酗酒、药物滥用、吸毒、不良性行为等,并且加强体育锻炼从而有效减轻银屑病症状[37]。早睡、调节心理情绪、保持健康的生活方式,有利于缓解肥胖与银屑病症状[38]。

6.3 调节微生物群

微生物群的临床试验总体上为肥胖与银屑病患者提供了一种新的治疗策略。微生物群有肠道微生物群、皮肤微生物群。目前益生菌已被证明可以通过调节肥胖与银屑病患者肠道菌群,干扰IL-17信号通路,减少角质形成细胞和免疫细胞活化,减轻肥胖与银屑病患者的临床症状[39]。在咪喹莫特诱导的银屑病模型小鼠研究中也证明了益生菌有利于肥胖与银屑病患者炎症的改善[40]。另外,有实验表明益生菌可以调节皮肤炎症[41]。在诱发慢性皮肤炎症小鼠中,经益生菌混合物治疗后,在宏观和微观水平上均显著限制了其慢性皮肤炎症。这与抑制促炎细胞因子(IL-1、IL-6、IL-11、TNF-α)的释放,以及同时释放抗炎标志物,如IL-4、IL-10和脂联素有关[42-43]。因此,可选择用益生菌来治疗肥胖与银屑病患者。

6.4 减肥手术

减肥手术和减肥药物是目前治疗肥胖与银屑病的新疗法。减肥手术和减肥药物[胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物]可以直接改善肥胖与银屑病的炎症[44]。研究表明,减肥手术可以使T细胞炎症活性显著降低,直接改善银屑病患者全身炎症反应[44]。Egeberg等[45]研究显示,减肥手术术后的患者患银屑病风险显著降低,但此疗法仍需要更多的临床实验研究进一步验证。另一方面,GLP-1类似物作为减肥药物,其具有抗炎特性[46],可以改善肥胖与银屑病相关的炎症反应,从而有助于肥胖与银屑病的治疗。Costanzo等[47]研究表明,GLP-1类似物例如西马鲁肽可改善银屑病皮损的临床症状,目前已在糖尿病患者中进行临床研究,因此有必要将肥胖与银屑病患者作为研究人群进行新的临床试验。

7 结语与展望

目前肥胖与银屑病的治疗仍然是一个世界性的难题,两者紧密相关。银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性疾病,肥胖加剧银屑病的发展。通过改变饮食习惯和生活方式、调节微生物群,进行减肥手术以及使用减肥药等治疗方法可以改善肥胖与银屑病患者的症状,但目前仍存在一些问题,如尚缺乏肥胖与银屑病患者的饮食、营养、运动等具体方案,同时需要考虑相关并发症。益生菌是可调节微生物群的一种新兴治疗策略,但可能会产生负面影响,还需密切监测。因此,对肥胖与银屑病的关系仍需进一步的研究。