靶向药在瘢痕疙瘩治疗中的研究进展及应用前景

高俊智, 罗银利, 皮龙泉, 金哲虎

延边大学附属医院,吉林 延吉 133000

瘢痕疙瘩是一种常见的皮肤良性肿瘤[1-2],常见于前胸壁、肩背及下颌部等部位[3-4],影响外观的同时常伴有瘙痒和疼痛,对患者造成巨大的心理负担,严重影响患者的生活质量[5]。瘢痕疙瘩的患病率和复发率因种族而异,在亚洲或非洲裔人群中相对较高,而在高加索人群中的发生率报告低于1%[6-7]。瘢痕疙瘩形成的确切原因尚不清楚,目前对其发生机制的共识是细胞外基质(extracellular matrix, ECM)胶原的过量堆积以及成纤维细胞的过度增殖[8]。有研究已确定一些与瘢痕疙瘩发病机制相关的因素,如TGF-β/Smad和MAPK/ERK和Akt/PI3K/mTOR 信号通路[9-11]、肥大细胞、T淋巴细胞等炎症细胞。此外肥大细胞可以通过释放 IL-4、血管内皮生长因子刺激成纤维细胞的增殖,导致Ⅰ型胶原蛋白的合成增加[12]。目前瘢痕疙瘩的治疗方式有病灶内注射类固醇、维拉帕米、A型肉毒素、5-氟尿嘧啶,以及手术切除、放疗、冷冻、激光、硅凝胶等[3,13-14],但在降低复发率方面并不理想。因此,针对与瘢痕疙瘩发病机制相关的通路,有越来越多的靶向药被投入研发和使用,为瘢痕疙瘩的防治提供新思路。本文就其中几种主要的信号通路抑制剂展开综述,以期为研究者提供参考。

1 大分子单克隆抗体

1.1 度普利尤单抗(Dupilumab)

度普利尤单抗在2017年由美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准上市,目前已在国内上市。度普利尤单抗不仅可用于治疗成人中重度特应性皮炎,在瘢痕疙瘩治疗方面也有新的研究进展。Diaz等[15]首次报道了度普利尤单抗改善瘢痕疙瘩的病例,该例特应性皮炎(累及体表面积BSA为70%,SCORAD评分为50)合并瘢痕疙瘩的患者,多次(> 6次)病灶内注射曲安奈德,但疗效较差,经7个月的度普利尤单抗治疗后,特应性皮炎症状显著改善(BSA为8%,SCORAD评分为16),与此同时,患者的瘢痕疙瘩皮疹面积缩小约50%,周围边界也较前平整。此外,有1例无法耐受类固醇激素而其他治疗方法效果不佳的瘢痕疙瘩患者,改用度普利尤单抗治疗,0周皮下注射度普利尤单抗600 mg,第2周开始每2周注射300 mg。12周后瘢痕疙瘩的大小保持不变,但患者主诉疼痛明显减轻并且对病变内注射类固醇的耐受性提高[16]。此案例给使用激素有禁忌症或疗效不佳者提供了一个新的治疗思路。

Th2基因在病变瘢痕疙瘩组织中高表达,特别是IL-4和IL-13[15]。IL-4和IL-13刺激人真皮成纤维细胞,通过骨膜蛋白间接分泌转化生长因子β(transforming growth factor β, TGF-β)是异常瘢痕形成的核心[17-18]。度普利尤单抗是人源性抗IL-4受体α亚体(IL-4Rα)的单抗,与靶细胞膜表面的IL-4Rα呈高度特异性结合,能抑制IL-4Rα与IL-4和IL-13 结合并阻断其介导的下游信号转导,从而减轻Th2细胞免疫应答。因此,期待度普利尤单抗与其他Th2靶向药物为重度瘢痕疙瘩患者提供新的治疗选择。

2 分子靶向药

2.1 尼达尼布(Nintedanib)

尼达尼布是一种靶向 VEGF、PDGF、FGF 和 TGF-β受体的受体酪氨酸激酶抑制剂[19],在抗血管生成和治疗各种类型的癌症和肿瘤方面已被证明有效[20]。Zhou等[21]将49例患者体内收集的54个活跃阶段的瘢痕疙瘩样本中提取出瘢痕疙瘩成纤维细胞(keloid fibrob-lasts, KFs),发现尼达尼布(14 μM)剂量依赖性抑制细胞增殖,诱导G0/G1细胞周期停滞,抑制 KFs的迁移和侵袭,该药物还显著抑制了胶原Ⅰ(COL-1)和Ⅲ(COL-3),纤连蛋白(fibronectin,FN)和结缔生长因子(connective growth factor,CTGF)的基因和蛋白表达,以及其他病理因素在瘢痕疙瘩成纤维细胞中的基因表达。此外,尼达尼布可抑制p38、JNK、ERK、STAT3和Smad的磷酸化,增强各种生长因子受体的内吞作用。还有研究通过离体组织外植体模型,发现尼达尼布抑制了细胞增殖、迁移和胶原蛋白的产生,破坏了微血管离体结构[22]。总之,尼达尼布可通过抑制多种信号通路来发挥其对瘢痕疙瘩的治疗作用。但该药也存在不足,在特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)的治疗中,尼达尼布在细胞增殖、α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达以及肌成纤维细胞外观方面对IPF的正常肺成纤维细胞和成纤维细胞具有相似的抑制作用[23],表明尼达尼布并不是特异性地作用于瘢痕疙瘩细胞,而对正常细胞也会产生某些毒性作用。因此,局部使用尼达尼布治疗瘢痕疙瘩可能是一种理想的方法。

2.2 舒尼替尼(Sunitinib)

舒尼替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂,能够抑制肿瘤血管生成和诱导肿瘤细胞凋亡[24],被 FDA 批准用于晚期肾细胞癌的治疗,尤其是在肾细胞癌和胃肠道间质瘤中显示出良好的安全性。有研究表明,磷酸肌醇 3-激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)/蛋白激酶 B(AKT)/FoxO/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路是控制细胞生长、增殖和新陈代谢的中枢环节,瘢痕疙瘩中mTOR总蛋白和磷酸化形式均上调[25]。研究发现舒尼替尼通过抑制Akt/PI3K/mTOR通路有效地抑制瘢痕疙瘩的发展[26]。该研究将瘢痕疙瘩衍生的成纤维细胞分离出来后,舒尼替尼显示出靶向抑制细胞侵袭效应,并诱导KFs的细胞周期停滞和显著凋亡,同时这些效应伴随着ECM成分表达的完全抑制,包括胶原Ⅰ(COL-1)和胶原Ⅲ(COL-3)、自噬相关LC3B的上调以及Akt/PI3K/mTOR途径的显著抑制。此外,该试验成功建立瘢痕疙瘩外植体培养模型,并测试舒尼替尼对裸鼠瘢痕疙瘩的治疗效果,结果发现舒尼替尼诱导裸鼠瘢痕疙瘩外植体片段的完全消退,显示出比最常用的病灶内注射曲安奈德更好的治疗效果。表明舒尼替尼通过抑制Akt/PI3K/mTOR通路有效地抑制瘢痕疙瘩的发展。因此,有望将其开发为治疗瘢痕疙瘩的联合药物。

2.3 索拉非尼(Sorafenib)

索拉非尼作为一种有效的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂[27],通过靶向抑制Raf激酶和几种受体酪氨酸激酶[包括VEGF受体2(VEGFR2)和PDGF受体β(PDGFRβ)]以阻断肿瘤血管生成和进展[28]。Wang等[29]从30例未接受过任何瘢痕疙瘩治疗的患者中获取36个活动期胸部瘢痕疙瘩标本,分离出原代成纤维细胞,结果发现5 μM的索拉非尼阻断了细胞内TGF-β/Smad和MAPK/ERK信号通路,同时有效抑制KFs的增殖、迁移、细胞侵袭和ECM积累,降低了炎性细胞因子的表达,抑制血管生成,此法与传统方法相比具有许多优势,提示索拉非尼在瘢痕疙瘩临床环境中可作为一种有吸引力的治疗干预手段。同时,索拉非尼经 FDA上市批准用于治疗肿瘤已有近十年的历史[30],其安全性和耐受性已被充分证实。

3 结语与展望

瘢痕疙瘩的形成机制主要涉及细胞外基质胶原过量堆积和成纤维细胞过度增殖,但具体发病机制尚不明确,治疗效果也因人而异。本文介绍了两大类新的治疗瘢痕疙瘩的药物：大分子单克隆抗体和分子靶向药。其中,度普利尤单抗和尼达尼布是重要的代表。度普利尤单抗作为抗IL-4受体α亚体的单抗,通过抑制IL-4/IL-13信号通路,对瘢痕疙瘩治疗显示出显著效果。尼达尼布通过靶向抑制多个信号通路,包括VEGF、PDGF、FGF和TGF-β受体,对瘢痕疙瘩的细胞增殖、迁移和胶原蛋白产生等方面起到重要作用。

尽管目前有关瘢痕疙瘩治疗的研究取得了一些进展,但仍然存在许多挑战。未来的研究方向可以包括深入解析瘢痕疙瘩的分子机制、发现更具靶向性的治疗方法、提高治疗的个体化水平,以及加强长期随访研究,评估治疗的持久性和安全性。此外,对于新型治疗药物的研发和临床验证也是未来的研究重点,以期为瘢痕疙瘩的治疗提供更多选择和更好的疗效。