那不勒斯评分预测乳腺癌患者预后的价值

许关麟 李建文 黄胜超 施世明 邱 璞 张远起

广东医科大学附属医院 广东湛江 524000

乳腺癌是女性最常见的癌症之一[1-2],如今已超过肺癌成为全球最高发的恶性肿瘤。近年来,部分学者致力于研究恶性肿瘤的生物特征,研究发现个体的炎症反应与肿瘤发生发展密切相关[4-7]。与人体炎症反应密切相关的淋巴细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)等指标已经得到了积极的研究,这有助于我们更深入的了解恶性肿瘤在人体中发展的过程,同时更准确地预测患者的预后转归。根据上述观点建立了多个基于炎症指标的恶性肿瘤患者预后评分系统,如:中性粒细胞-淋巴细胞比值(neutrophil lymphocyte ratio,NLR)[8]、淋巴细胞-单核细胞比值(Lymphocyte monocyte ratio,LMR)[9]、全身免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index,SII)[10]、预后营养指数(prognostic nutritional index,PNI)[11-12]和控制营养状况评分(controlling nutritional status score,CONUT)[13],均在不同程度上表现出对恶性肿瘤患者预后的预测价值。NPS是通过NLR、LMR、白蛋白(albumin,Alb)和总胆固醇(total cholesterol,TC)的水平来评估患者预后的新型评分系统。作为一个能同时评估患者炎症状态与营养状况的新颖联合评分系统,NPS在预测恶性肿瘤患者手术后并发症、化疗效果及预后等方面均表现优异。随着研究的不断深入,NPS在乳腺癌预后中的预测价值受到越来越多学者的关注。相较于仅着力于营养状况或炎症状态的评分系统,NPS能更科学、更全面地预测癌症患者的预后。NPS对临床医师为不同患者制定个性化的癌症治疗方案具有了重要的参考意义。

1 那不勒斯预后评分标准相关背景

随着研究的深入,越来越多的证据证实了全身炎症因子在恶性肿瘤增殖、转移、侵袭和血管生成过程中起着至关重要的生物学作用[14-17]。NLR、LMR和血小板-淋巴细胞比值(platelet-lymphocyte ratio, PLR)等炎症指标可作为非小细胞肺癌预后的预测指标[17-18]。然而患者的预后情况是受到多因数的影响,除了患者自身的炎症状态,患者的预后也与营养情况息息相关。所以仅通过炎症相关的指标进行预测的联合评分系统,例如SII,不足以准确地预测恶性肿瘤患者的预后。虽然已有能同时反映宿主营养与免疫状况的预后评分系统,如PNI和CONUT等联合评分系统[19-22]。但PNI和CONUT等联合评分系统所纳入的指标较少,难以全面评估患者的营养及炎症状况。因此,迫切需要一个更加全面的临床预后预测模型,模型应包含炎症相关指标以及宿主营养状况指标等。

NPS最早由意大利那不勒斯费德里科二世大学医学院外科肿瘤系[23]为预测结肠恶性肿瘤患者手术治疗后并发症而于2017年首次提出。NPS是一种依靠NLR、LMR、Alb和TC进行预测的新型预后评分系统,能同时反映了患者的免疫状态和营养情况。随着研究深入,那不勒斯预后评分被证实是子宫内膜癌[24],结直肠癌[25]和食管鳞状细胞癌[26]等恶性肿瘤预后独立预测因子。Yuji Miyamoto[27]在研究中发现,对于转移性结直肠癌患者而言,NPS的预后预测准确度明显优于PLR,略优于SII。

2 NPS的合理性

NPS是一种新的评分系统,包括Alb、TC、NLR和LMR,全面反映患者的免疫和营养状况。NPS标准如下:血清白蛋白 ≥40 g/L、总胆醇≥4.65 mmol/L、NLR<2.96、LMR≥4.44 均赋值为0分;血清白蛋白<40 g/L、总胆固醇<4.65 mmol/L、NLR大于2.96、LMR<4.44 均赋值为1,将各项得分相加获得总分。NPS各个指标的截断值并非定值,不同的研究之间的取值存在差异,详见表1。NPS评分越高,往往提示恶性肿瘤患者术后更容易出现并发症,更短的生存期[23-26]。NPS被证实是OS和PFS(无进展生存期)的可靠预测因子[27]。

表1 (文中引用不同研究中NPS截断值取值)

表2 (文中引用的不同研究中患者OS、DFS) (%)

近年,把营养状况作为癌症患者预后预测因子越来越受到重视;Alb作为一种常见的营养指标,已被证实与恶性肿瘤的预后相关。Tanriverdi O[28]研究表明,低Alb的非小细胞肺癌患者具有较短的PFS(无进展生存期)和较短的OS(总生存期)。另一方面,炎症和应激反应能诱导肝脏产生多种急性期蛋白。然而,由于全身的消耗增加,血清中的急性反应蛋白如白蛋白水平会降低。因此,血清白蛋白水平下降不仅反映患者处于营养不良的状态,也反映出患者自身可能出现持续的炎症反应。多项研究表明,血清白蛋白与患者的预后明显相关。若以免疫学角度进行分析,营养不良会导致免疫反应减弱[29]。营养水平以及免疫情况已被证实与恶性肿瘤进展和恶性肿瘤治疗耐受性有密切的联系[30],例如:以患者营养状态为基础的PNI(预后营养指数)已被证实对恶性肿瘤患者预后具有一定的价值[31]。NPS作为一个不仅可以评估患者营养状况,同时能更全面地反映患者全身炎症反应状态的评分系统,已在Migita K、彭小东[32][36]的研究中被证实其对部分癌症的预后预测具有较高的准确性。

在一些恶性肿瘤中,血清TC水平的升高会促进肿瘤进展,如睾丸癌、前列腺癌和结直肠癌[37-38];但在另一些恶性肿瘤中,血清TC 水平的降低可促进肿瘤进展[39],如胰腺癌、肝内胆管癌、胃癌、和肝细胞癌[40]。以上研究结果提示,血清 TC 水平在恶性肿瘤发生和发展中的作用是复杂的,它可作为原料合成某些重要的信号分子,如维生素 D(vitamin D, VD) 和类固醇激素,而这些信号分子被认为与某些恶性肿瘤的发生相关[41-42]。同时, TC 的缺乏会诱导核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB) 的激活,而NF-κB是一种重要的转录因子,参与调节免疫、炎症、细胞凋亡、致癌等多种刺激过程[43-44]。而在乳腺癌研究中,我国学者李成伟[45]开展一项纳入341例乳腺癌病例的临床研究,结果发现总胆固醇与患者其肿瘤分期及淋巴结分期存在一定关联。总胆固醇较高的患者往往表现出更糟糕的肿瘤分期。但在关于TC与乳腺恶性肿瘤的相关研究中发现:患者TC 的高低与患者的生存时间没有直接的联系。现在,对于 TC 水平与乳腺癌患者预后之间的关系,不同的学者有不同的看法。部分学者研究发现,低水平的胆固醇可能促进乳腺癌的转移[46-47],但另一部分学者认为高TC与乳腺癌总体死亡率升高有明显联系[48]。

在现今研究中,炎症和癌症表现出很强的相关性,外周血炎症细胞的治疗前水平,包括单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞被报道为各种癌症的预后因素[49-51]。淋巴细胞在对癌症细胞的免疫反应中发挥重要作用(譬如,在细胞毒性细胞死亡和抑制肿瘤细胞增殖和迁移方面)[52-55]。因此,学者们认为患者的淋巴细胞数量的降低会导致自身对肿瘤的免疫反应不足,从而促进了肿瘤的进展和转移[56]。单核细胞通过浸润肿瘤并分化为与肿瘤相关的巨噬细胞,参与肿瘤的增殖、侵袭、转移、新生血管[57-58]。因此,单核细胞数量的增多在一定程度上反映了癌症患者肿瘤负荷较高。根据该机制,LMR能在一定程度上反映宿主的免疫状态和肿瘤进展的程度。考虑到低淋巴细胞计数和高单核细胞计数均反映了抗肿瘤免疫力的不足和肿瘤负荷的升高,因此,较低的LMR与较差的预后相关。此外,宿主免疫系统已被发现影响化疗的临床反应,因此即使在常规化疗过程中也应加以考虑系统性炎症标志物[59]。学者Pauline Rottier[60]回顾性纳入126例首行CdK4/6抑制剂治疗的所有已发生转移的乳腺癌患者进行临床试验,结果提示:低NLR组的PFS明显改善,中位数为39个月,而高NLR组中位数为21.5个月。低NLR与更好的OS显著相关,高NLR组和低NLR组的中位OS分别为43个月和56个月。高LMR组的中位PFS为36个月,低LMR组为24.5个月,而LMR与OS无相关性。

NPS除了在部分恶性肿瘤中展现出对预后的预测价值,在预测癌症患者手术后并发症、预估肿瘤患者的化疗效果等方面也表现出重要的临床意义。NPS与卵巢癌[25]胃癌[32]、结直肠癌[33-34]、食管癌[7]、肺癌[35-36]等各种癌症预后有显著的相联系。NPS是一个科学的评分系统,能反映患者的免疫和营养状况。该评分系统中的所包含的临床指标均在一定程度上被证实与恶性肿瘤的预后密切相关。近年来,逐渐有学者将NPS应用于乳腺癌患者预后的评估中,并已取得一定成果。

3 临床应用和效果评估

NPS自被建立以来,已在部分恶性肿瘤中进行了相关预后临床试验,并证实NPS在恶性肿瘤预后中的预测作用。如中国医科大学多个附属医院[24]曾经进行一项回顾性分析研究。研究共筛选了1038名罹患子宫内膜癌的患者,研究发现根据NPS分组对PFS进行Kaplan-Meier分析。NPS评分分别为0分、1至2分、3至4分的组别的患者平均PFS分别为77个月、75个月、67个月。较低的NPS评分与较长的PFS显著相关。NPS评分分别为0分、1至2分、3至4分的组别的患者1～5年PFS率分别为97.70%、93.90%、81.80%。此外,根据肿瘤分化程度的高低对子宫内膜癌患者进行分组研究,发现在分化良好的肿瘤患者中,NPS并不是PFS和OS的独立预后因素。然而,对肿瘤病理分级为G2或G3级患者的多变量分析发现NPS是中分化和低分化EC中PFS和OS的独立预后因素。但该研究中NPS评分为3～4分患者较少,仅有80余人,若能进行多中心研究,纳入更多的病例,结论会更有精准,更具说服力。

胆囊癌是胆道系统中最常见的恶性肿瘤之一,在胃肠道肿瘤中发病率第五。然而,胆囊癌的早期诊断很困难,因为其早期症状通常是非特异性的、高度侵袭性的,并且预后非常差。Jie Yang[61]回顾性分析135例胆囊癌患者病例,结果显示:NPS 0分患者的1年,3年和5年的OS 率分别为94.7%,64.1% 和55.0%;NPS 1或2分患者1年,3年和5年的OS 率分别为74.8%,48.4% 和33.0%; NPS 3或4分患者1年,3年和5年的OS 率分别为58.1%,33.5% 和27.3%,差异有统计学意义。随着 NPS 组的逐渐增加,OS 显著缩短。NPS 组与 OS 显著相关。研究中将NPS的预后价值与预后因素(如PNI、CONUT和SIS)进行比较,为每个预后评分系统生成随时间变化的ROC曲线,并计算不同时间点的AUC值。通过对不同评分系统作时间依赖性ROC曲线分析结果表明,NPS在大多数时间点表现出优于PNI、CONUT和SIS的预后预测性能。

现在关于NPS对乳腺癌预后预测价值的研究较少。Yuye Chen[62]进行了一项关于NPS对于Her-2阳性乳腺癌患者预后的预测作用的回顾性分析。该研究回顾性分析了173例Her-2阳性乳腺癌患者病例,通过绘制HER2阳性乳腺住院患者总生存率和无病生存率的Kaplan-Meier曲线发现NPS评分为3～4分的患者OS与DFS明显低于评分为0～2分的患者。通过该分析发现NPS是Her-2阳性乳腺癌患者的OS和DFS的独立预后因素。另一项由Yuting Xiu[63]主导的关于NPS对接受新辅助化疗的乳腺癌患者预后预测价值的回顾性研究中发现,NPS低危组(NPS评分为0分)的平均DFS时间为90.8个月,在中度风险组和高危组(中危组为NPS评分为1～2分,高危组为NPS评分为3～4分)患者年龄为45.1个月。NPS低危组平均OS时间为100.9个月,中危组为12～106个月,高危组为56.6个月(13～78个月)。最终发现NPS是乳腺恶性肿瘤患者OS和DFS的独立预测因子。此外,Yuting Xiu在研究中发现基于NPS所绘制的列线图预测能力优于临床TNM分期。但该研究中患者所使用的新辅助化疗方案不尽相同,这可能会对研究结果产生误差。

现在,众多研究均认为NPS是部分恶性肿瘤患者DFS、OS的独立预测因子。但在乳腺癌方面的研究成果较少,还有待进一步研究。

4 结论

NPS是一种新颖的恶性肿瘤预后预测模型。并且已在部分恶性肿瘤中被证实其在预后预测上的价值。传统的基于免疫组化(Immunohistochemistry,IHC)的生物标志物,如雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕酮受体(progesterone receptor,PR)、Ki-67、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)和组织学分级,已被证明与乳腺恶性肿瘤的生存相关[64]。然而,一些患者的预后仍然不能被准确预测,因为肿瘤异质性和IHC检测耗时之外,一些患者具有相同的亚型,如三阴性乳腺癌(Triple negative breast cancer,TNBC),也有不同的预后,需要进行基因检测[65]。更重要的是,鉴于检测的限制,现阶段的基因检测是如此昂贵,一些病人无法接受它。NPS作为一种新颖且及易的生物标志物,具有检测便捷、价格低廉等优势。在以往关于恶性肿瘤的报道中,格拉斯哥预后评分(glasgow outcome score, GOS)或改良格拉斯哥预后评分(modified glasgow prognostic score,mGPS)常被用来作为反映营养和炎症状态的指标来预测肿瘤患者的预后。在计算GPS或mGPS时,必须根据计算方法测定术前CRP水平。然而,在实际的临床诊断和治疗中,CRP检测通常不在没有炎症或感染性疾病的恶性肿瘤患者中进行。因此,GPS对乳腺癌患者预后的预测价值有限。在我国大多数公共医疗机构中,都要进行全全血计数、血清白蛋白浓度、TC水平等一系列检测,以全面评估患者术前的健康状况。符合NPS评价要求,NPS可应用于临床实践。虽然已有研究表明NPS是恶性肿瘤DFS与OS的独立预测因子,但相关研究数量较少,且已有的研究中均存在着样本过少、随访时间相对较短的的问题。尤其在乳腺癌的研究上,受制于单中心研究样本量不足,相关研究没有考虑到人种、区域等问题,不能完全确定其对乳腺癌预后预测的准确性。关于NPS预测恶性肿瘤手术后并发症的研究,主要成果体现在结肠癌手术患者上。关于NPS能否预测乳腺癌患者手术后并发症、化疗效果的研究,目前仍然是一片空白,还需国内外学者开展相关研究。NPS对于评估乳腺癌患者的化疗效果、预后以及术后并发症的评估价值还需要更多动态的、大样本、多中心、前瞻性的研究。受限于现今检测技术、基因研究的局限,NPS仍待不断完善,如增加评分指标,确立更加精准的指标截断值。

5 局限与展望

NPS是以临床血液指标建立的恶性肿瘤预后评分系统,能在一定程度上反映患者的营养状态及炎症情况。人体的状况是动态变化的,血液指标只能代表一定时间患者身体状况变化,且容易受到各种因数的影响。随着研究的不断深入,大量研究表明基因在免疫细胞对抗恶性肿瘤细胞中起到关键作用。KRAS基因突变与癌症的发生发展有密切联系,在乳腺癌、结肠癌、肺癌等均发现高表达的突变型KRAS基因[66]。正常状态下的 KRAS 基因能抑制恶性肿瘤细胞的增值。KRAS突变通常会导致肿瘤细胞增殖失控,从而导致肿瘤细胞无节制地生长和扩散,最终导致肿瘤的发生。恶性肿瘤患者预后的预测也受KRAS基因的影响。一些研究表明,突变型KRAS基因影响外周血中的细胞因子或趋化因子的水平[67-68],KRAS基因的状态可能影响宿主对恶性肿瘤细胞的免疫反应。已有研究表明,致癌ras信号可以上调细胞程序性死亡-配体1(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)的表达,促进肿瘤免疫耐药[69]。检测KRAS基因对于预测恶性肿瘤患者预后,指导恶性肿瘤的治疗具有重要意义。随着研究的不断地深入,会在未来发现更多与癌症发生于预后息息相关的基因。现在已有不少基因检测项目,如三阴性乳腺癌患者根据BRCA基因检测结果不同制定不同的药物治疗方案,但受限于价格问题,部分患者并不去完善该检测。伴随技术的革新,检验手段优化,基因检测将在未来变得更加普及、检测费用变得低廉,把与肿瘤相关的基因纳入到预后预测模型中,将在极大程度上增加预测的准确率,有利于制定更个体化的治疗方案。NPS是一个能在一定程度上预测恶性肿瘤患者预后的评分标准,它以便捷、价格低廉为主要特点,但敏感性有待提高,相信随着时代的发展,通过纳入更多敏感性的指标NPS评分标准将变得更加精准。