猪肺磷脂注射液联合咖啡因注射治疗新生儿呼吸窘迫综合征的有效性分析

刘 燕 张晓梅 木其尔

（内蒙古自治区人民医院新生儿科，内蒙古 呼和浩特，010017）

新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）是由于早产、剖宫产、重症感染性肺炎等各种原因引起的肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）缺乏，导致肺不张，继而表现出呼吸困难、发绀等典型症状[1]。该病预后较差，病死率极高，因此临床认为应重视NRDS 的治疗管理[2]。补充PS 是临床首选治疗策略，其中猪肺磷脂为天然PS 制剂，可以快速补充PS 相关蛋白，提高呼吸支持水平，治疗NRDS 效果显著[3]。但对于重度疾病或非早产诱发的NRDS 患儿，单一PS 治疗效果不够理想，仍需联合其他治疗策略，以提高临床疗效[4]。咖啡因为常见协同药物，可拮抗炎性反应，改善缺氧状态，联合该药物治疗可进一步提高PS治疗效果，改善肺功能[5-6]。本研究旨在对PS 联合咖啡因注射的有效性作进一步分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2022 年1 月—2023 年1 月内蒙古自治区人民医院收治的70 例NRDS 患儿作为研究对象，采用随机数表法分为对照组和观察组，每组35 例。观察组中，男性20 例，女性15 例；胎龄27～39 周，平均胎龄（35.02±1.05）周；1 min阿氏评分为1～7 分，平均评分（6.58±1.02）分；早产儿28例，剖宫产12 例；病情程度：轻度17 例，中度15 例，重度3例。对照组中，男性19 例，女性16 例；胎龄27～40 周，平均胎龄（35.12±1.02）周；1 min 阿氏评分为1～7 分，平均评分（6.62±1.01）分；早产儿29 例，剖宫产11 例；病情程度：轻度18 例，中度13 例，重度4 例。两组NRDS 患儿一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究所有患儿家属均签署知情同意书。本研究通过内蒙古自治区人民医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①满足《欧洲新生儿呼吸窘迫综合征防治共识指南：2016 版》[7]中NRDS 诊断标准：出生后24 h 内出现气促、发绀、鼻扇等一系列呼吸窘迫症状，胸片征象显示出现肺透亮度减低、弥漫性细颗粒网状影等征象，且无感染征象；②符合《中国新生儿肺表面活性物质临床应用专家共识（2021版）》[8]治疗适应证。

排除标准：①合并免疫功能缺陷、肝肾功能受损、癫痫等严重疾病者；②存在气管食管瘘、先天性隔疝、腭裂、后鼻道闭锁等呼吸道发育畸形者；③存在肺组织发育不良、先天性肺部病变及其他肺部病变；④对本研究用药不耐受或分娩前孕妇摄入大量咖啡因。

1.3 方法

两组均给予基础治疗，包括吸氧、保温等处理。对照组接受猪肺磷脂注射液（生产企业：Chiesi Farmaceutici S.p.A，国药准字HJ20181202，规格：3 mL:0.24 g）治疗，猪肺磷脂100～200 mg/（kg·次），若需接受通气、改善氧合治疗，则可每隔12 h 再追加100 mg/kg（最大总剂量：300～400 mg/kg）[9]。把药液加热至37℃，确保呼吸道畅通，气囊加压给氧，连接硅胶管和无菌注射器，经气管插管把药物快速注入到肺部中。完成注药后，给予球囊加压给氧3～5 min，再连接呼吸机，药物注入后8 h 内勿吸痰。

观察组在对照组基础上联合枸橼酸咖啡因注射液（生产企业：国药集团国瑞药业有限公司，国药准字H20183216，规格：1 mL:20 mg）注射治疗，首次静脉滴注20 mg/（kg·d），持续30 min，维持剂量10 mg/（kg·d），每24 小时进行1 次静脉输注[10]。两组均连续治疗7 d。

1.4 观察指标

①临床疗效：参照《中国新生儿肺表面活性物质临床应用专家共识（2021 版）》[8]诊断标准制订，显效：呼吸急促、呻吟等一系列症状基本消失，呼吸频率正常，胸片征象显示异常征象消失；有效：上述症状及胸片征象有所改善，但呼吸频率仍然急促；无效：上述症状无改善甚或加重，胸片征象显示双肺纹理仍然较为模糊，需接受机械通气治疗。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

②血清生化指标：于治疗前、治疗7 d 后采集患儿静脉血液1 mL，采用酶联免疫吸附法（试剂盒购自武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司）检测骨形态发生蛋白-7（bone morphogenetic protein-7，BMP-7）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）水平。

③血气指标：于治疗前、治疗7 d 后采集患儿桡动脉血液1 mL，采用血气分析仪（生产企业：上海善福电子科技有限公司，型号：GEM Premier 3000 型）检测pH、氧分压（partial pressure of oxygen，PaO2）、二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide in artery，PaCO2）指标。

④不良反应发生情况：记录腹胀、皮疹、烦躁不安等不良反应发生情况。不良反应发生率=（腹胀+皮疹+烦躁不安）例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析

将数据纳入SPSS 23.0 软件中分析，符合正态分布的计量资料（血清生化指标、血气指标）以（）表示，组间/组内比较采用两独立样本/配对样本t 检验，不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示，采用秩和检验；计数资料（临床疗效、不良反应）以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较 [n（%）]

2.2 两组血清生化指标比较

治疗前，两组BMP-7、IL-6、IFN-γ 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组上述生化指标水平均低于治疗前，且观察组BMP-7、IL-6、IFN-γ 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组血清生化指标比较（）

表2 两组血清生化指标比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

2.3 两组血气指标比较

治疗前，两组pH、PaO2、PaCO2比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组pH、PaO2高于治疗前，PaCO2低于治疗前，且观察组pH、PaO2高于对照组，PaCO2低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组血气指标比较（）

表3 两组血气指标比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；1 mm Hg≈0.133 kPa。

2.4 两组不良反应发生率比较

两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组不良反应发生率比较 [n（%）]

3 讨论

NRDS 为新生儿病死主要因素之一，一旦发病将可能在短时间内造成多器官及系统功能性损害，留下严重后遗症或导致死亡等不良预后结局。而研究NRDS 科学有效治疗策略对于控制NRDS 病情进展，降低不良预后结局发生率有着重要意义。由于PS 缺乏是NRDS 发生的主要因素，外源性补充PS 逐渐成为NRDS 首选治疗方式。PS 是由蛋白质和磷脂组成的脂蛋白复合物，可分为天然型PS、合成型PS，其中天然型PS 起效快，且改善呼吸支持效果显著，逐渐成为NRDS 常用治疗策略。其中猪肺磷脂注射液是一种人工合成的多糖类物质，具有良好的乳化、增稠、抗氧化、保护肺组织等作用，可有效改善患儿氧合指数，治疗NRDS 疾病疗效确切。其操作原理是通过补充PS 水平，改善肺泡表面活性物质的合成和分泌，继而纠正病理机制，改善肺部通换气功能，降低呼吸衰竭风险；还可以促进肺泡上皮细胞增生及修复，增强肺部氧化能力，减轻肺部损伤和炎性反应。但单一治疗仍存在起效缓慢、疗效不理想等局限性，临床认为应实施综合治疗，寻求最大获益[11]。

咖啡因属于中枢神经系统兴奋药，在NRDS、癫痫发作等诸多疾病中有着重要治疗价值。其治疗NRDS 的作用机制主要通过以下途径：可以刺激延髓呼吸中枢，增强机体对CO2的敏感性，促进支气管扩张，纠正缺氧状态，降低肺部阻力，改善肺部顺应性[12]；还可以竞争性结合腺苷受体，提高机体对中枢化学感受器的敏感性，改善呼吸肌功能，发挥良好肺功能保护作用[13]。刘畅等[14]研究报道，PS 联合咖啡因治疗可以缩短患儿住院时间及呼吸机使用时间，降低并发症发生率。本研究结果显示，观察组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明联合方案治疗可进一步提高临床疗效。其原因在于PS 治疗可控制肺泡萎缩，降低肺泡表面张力，促进患儿肺功能康复[15]；而咖啡因治疗可通过增强膈肌收缩力、改善氧合等途径发挥协同增效的作用[16-17]。观察组治疗后pH、PaO2高于对照组，PaCO2低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明联合方案治疗对于改善患儿血气指标效果更显著。pH 反映了血液酸碱度，正常血液pH 应为7.35～7.45；PaO2为动脉氧分压，正常为75～100 mm Hg；PaCO2是血液中二氧化碳分压，正常为35～45 mm Hg。徐祎[18]研究报道，联合方案（猪肺磷脂注射液联合咖啡因注射）治疗组PaO2高于咖啡因组，而PaCO2低于咖啡因组，与本研究结果一致。其原因在于pH、PaO2、PaCO2为临床评估呼吸功能及酸碱平衡常用指标，由于NRDS 患儿发病过程中出现呼吸窘迫，导致二氧化碳积累，从而使血液酸化；同时因为肺部未能发育完全导致氧气难以进入血液中，出现PaO2、PaCO2水平异常。联合咖啡因注射治疗可通过刺激呼吸中枢及膈肌收缩，增强呼吸肌收缩力，继而改善机体氧合状态，纠正酸碱失衡。治疗后观察组BMP-7、IL-6、IFN-γ 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明联合方案治疗对于改善患儿BMP-7、IL-6、IFN-γ 指标效果更理想。BMP-7 可通过介导炎性机制参与肺泡组织间质纤维化致病过程；IL-6 具有诱导B、T 细胞增殖作用，可促进大量炎性介质释放，加重肺部损伤[19]；IFN-γ 升高可诱导肺泡上皮细胞凋亡，继而导致肺部损伤。上述因子水平与NRDS 病情及预后存在密切关系[19]。其原因在于猪肺磷脂注射液可以刺激肺泡PS 产生，改善呼吸状态，增强机体免疫力，继而减少肺损伤程度，改善BMP-7、IL-6、IFN-γ 水平。而枸橼酸咖啡因属甲基黄嘌呤类药物，可通过扩张支气管、减轻肺水肿、刺激PS 合成及分泌、改善氧合状态等途径保护肺功能，减轻炎性反应，继而纠正患儿致病机制，抑制肺泡组织间质纤维化、炎性反应、肺泡上皮细胞凋亡机制，改善BMP-7、IL-6、IFN-γ 等致病因子。李兴朝等[20]研究报道，观察组（猪肺磷脂注射液联合咖啡因注射）患儿BMP-7 水平低于对照组（PS），与本研究结果一致。除了研究BMP-7 指标以外，本研究还对IL-6、IFN-γ等致病因子展开研究，旨在进一步明确联合咖啡因注射治疗的具体影响机制。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。虽然咖啡因具有一定不良反应，但是在治疗过程中只要密切监测患儿生命体征，控制好药物剂量及浓度，可以尽可能降低不良反应发生风险，保障用药治疗的安全性。

综上所述，联合方案（猪肺磷脂注射液联合咖啡因注射）应用于NRDS 中临床效果显著，可有效改善血气指标及致病相关生化指标，且安全性较高。